RAS-Mutated NSCLC |Image Credit:
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对于携带 RAS 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，寻找有效的治疗方案一直是医学界关注的焦点。近期，一项针对性靶向药物 daraxonrasib（RMC-6236）的 1 期临床试验（NCT05379985）分析数据带来了令人振奋的消息。研究结果表明，患者体内循环肿瘤 DNA（ctDNA）的早期清除与 daraxonrasib 的临床疗效显著相关。
这项在 2025 年 AACR 年会上公布的数据显示，在可评估 ctDNA 的 35 例患者中，有 66% 的患者实现了 ctDNA 的完全清除，定义为 RAS 变异等位基因频率（VAF）降低 100%。尤其值得注意的是，在实现部分缓解（PR）的 11 例患者中，高达 82% 的患者出现了 ctDNA 的完全清除。相比之下，病情稳定（SD）的患者（n=21）中 ctDNA 完全清除率为 67%，而疾病进展（PD）的患者（n=3）中清除率则为 0%。
研究主要作者 Jia Luo 博士及其团队指出：“ctDNA 清除现象在所有 RAS G12X 突变类型中均有观察到，包括 KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12A 和 KRAS G12S 突变，并且覆盖了基线 ctDNA 中广泛的 VAF 范围。”这一发现提示，ctDNA 或可作为预测 daraxonrasib 治疗效果的潜在生物标志物。
Daraxonrasib 在 RAS 突变非小细胞肺癌中的临床疗效
该 1 期研究的疗效数据也在 2025 年欧洲肺癌大会上有所展示。数据显示，在接受 120 mg 至 220 mg 每日一次剂量 daraxonrasib 治疗的 40 例二线或三线 RAS G12X 突变 NSCLC 患者中，确认的客观缓解率（ORR）达到 38%，且均为部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）为 15.1 个月（95% CI，11.1-不可评估 [NE]），中位缓解时间为 1.5 个月（范围，1.2-6.2）。
此外，患者的中位无进展生存期（PFS）为 9.8 个月（95% CI，6.0-12.3），中位总生存期（OS）为 17.7 个月（95% CI，13.7-NE）。这些数据初步显示了 daraxonrasib 在这类特定患者群体中的积极抗肿瘤活性。
了解 Daraxonrasib 与临床试验背景
Daraxonrasib（RMC-6236）是一款多选择性、三复合物 RAS(ON) 抑制剂，旨在抑制包括 NSCLC 在内的 RAS 突变实体瘤中的 RAS(ON) 信号通路。这项 1 期临床试验评估了 daraxonrasib 在携带 RAS 突变（包括 KRAS、HRAS 和 NRAS 在第 12、13 或 61 位密码子发生突变）的实体瘤患者中的疗效和安全性。值得注意的是，携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者未被纳入此项研究。
在剂量爬坡阶段，患者每日一次接受 10 mg 至 400 mg 不同剂量的 daraxonrasib。对于 NSCLC 患者，研究探索了 160 mg 至 300 mg 的剂量范围进行优化。研究的主要终点包括安全性/耐受性、抗肿瘤活性以及药代动力学/药效学特征。
针对 ctDNA 的分析，研究人员在治疗周期的第 1 天（第 1 周期和第 2 周期，或第 1 周期和第 3 周期）收集了配对的血浆样本进行检测。
患者基线特征与 ctDNA 分析详情
在接受 160 mg 或 220 mg 每日一次 daraxonrasib 治疗的所有 NSCLC 患者（n=73）中，中位年龄为 68 岁（范围，36-89）。38% 的患者为男性，81% 的患者 ECOG 体能评分为 1 分，73% 为既往或当前吸烟者，26% 在基线时存在脑转移，51% 在诊断时为 IV 期疾病。
在接受 ctDNA 检测的 56 例患者中，49 例在第 1 周期和第 2 周期的第 1 天采集了样本，其余患者在第 1 周期和第 3 周期的第 1 天采集。在这部分患者中，63%（35/56）在基线 ctDNA 中检测到 RAS G12X 突变。研究观察到，无论基线 VAF 高低（从 0.04% 到 52.05%），均有患者实现了部分缓解（PR）或病情稳定（SD）。
安全性数据概览
研究中未报告 4 级或 5 级治疗相关不良事件（TRAEs）。TRAEs 导致 34% 的患者暂停用药，21% 的患者减量，4% 的患者终止治疗。平均剂量强度为 91%。
任何级别的 TRAEs 发生率为 97%，3 级 TRAEs 发生率为 16%。最常见的 TRAEs 包括皮疹（任何级别 90%；3 级 7%）、腹泻（63%；1%）、恶心（49%；0%）、呕吐（40%；3%）、口腔炎（34%；0%）、甲沟炎（19%；0%）、天冬氨酸转氨酶升高（15%；0%）、丙氨酸转氨酶升高（14%；0%）、皮肤干燥（12%；0%）和疲劳（11%；0%）。贫血作为 TRAE 在任何级别发生率为 6%，在 3 级发生率为 3%。总体而言，daraxonrasib 的安全性可控。
这项研究为携带 RAS 突变的非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望，并强调了早期 ctDNA 检测在评估疗效方面的潜力。随着更多临床数据的积累，daraxonrasib 有望成为这类患者重要的治疗选择之一。
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