靶向治疗药物，如PARP抑制剂，在癌症治疗领域带来了显著的进步。然而，临床实践中发现，并非所有患者都能从PARP抑制剂治疗中获益。理解这种疗效差异背后的生物学机制，对于实现更精准的个体化治疗至关重要。
最近，一项由纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）研究人员主导、并发表在国际知名期刊《自然》（Nature）上的研究，深入揭示了基因BRCA2在决定PARP抑制剂疗效中的关键作用，为解释为何只有部分患者对PARP抑制剂敏感提供了新的视角。
BRCA2基因与PARP抑制剂的作用机制
简单来说，PARP抑制剂通过干扰癌细胞修复受损DNA的能力来发挥抗癌作用。它们主要通过抑制PARP1蛋白的功能，进而影响RAD51介导的DNA链交换过程。
然而，研究发现，BRCA2基因在其中扮演了保护者的角色。BRCA2能够保护RAD51蛋白的结构，并且可以阻止PARP1蛋白结合到DNA损伤位点，从而抵消PARP抑制剂造成的DNA不稳定。BRCA2通过阻止PARP1在同源重组修复位点滞留，来维持DNA修复的正常进行。
但在BRCA2基因存在缺陷（突变或缺失）的肿瘤细胞中，这种保护作用减弱或丧失。PARP1更容易在DNA损伤位点大量滞留，导致DNA损伤无法有效修复，细胞更容易死亡。因此，BRCA2缺陷的肿瘤细胞对PARP抑制剂表现出更高的敏感性。
研究方法与临床意义
这项研究利用了纽约大学朗格尼健康中心开发的先进单分子成像技术，得以在活的人类细胞中实时观察BRCA2如何保护DNA修复复合体免受干扰。研究高级作者、纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学教授Eli Rothenberg博士表示，这项发现得益于尖端的成像工具，为开发真正的个体化癌症疗法提供了分子层面的窗口。
研究主要作者Sudipta Lahiri博士指出，BRCA2活性的差异直接决定了PARP抑制剂的疗效，这强调了进行患者特异性肿瘤基因分析的必要性，可以指导临床医生更准确地选择治疗方案。他们团队正致力于将这一机制应用于临床，并研究BRCA2相关结构，希望能设计出克服耐药性的新疗法。
这项研究成果不仅加深了我们对PARP抑制剂作用机制的理解，也为通过基因检测（特别是BRCA2基因状态）来预测患者对PARP抑制剂的敏感性提供了坚实的生物学基础。未来，基于基因状态选择合适的靶向药物，将是癌症精准治疗的重要方向。
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