前言
免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），已被证实是一种广谱、有效且作用持久的抗肿瘤治疗手段。随着ICIs适应证的不断拓展，以及部分药物被纳入医保，越来越多的肿瘤患者从中获益。然而，ICIs独特的机制也可能导致免疫相关不良事件（irAEs）的发生，这给临床带来了新的挑战。了解和管理这些潜在的副作用，对于接受免疫治疗的患者至关重要。
免疫治疗不良反应的特征与分类
irAEs是ICIs治疗特有的不良反应，其发生机制复杂，尚未完全阐明。
以脏器表现为主导，发生率因药物和癌种而异
irAEs的临床表现多样，几乎可以累及全身各个器官系统，但最常见的毒性集中在免疫系统活跃的器官，如肠道、皮肤、甲状腺和肝脏。肝脏作为免疫细胞蛋白的生成地，尤其容易受到攻击。
不同类型的免疫检查点抑制剂，其不良反应的发生率和类型也有所不同。研究数据显示，CTLA-4抑制剂引起≥3级不良反应的发生率通常高于PD-1抑制剂（如31% vs 10%），而PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的不良反应发生率相对接近。具体来说，CTLA-4抑制剂更常导致肠炎、垂体炎和皮疹，而PD-1抑制剂则在肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风方面更为常见。
此外，不同癌症类型患者发生不良反应的模式也可能不同。例如，黑色素瘤患者更容易出现消化道、皮肤毒性、关节炎和肌痛，而肾癌患者则常发生肺炎和呼吸困难。
总体而言，大多数免疫相关不良反应为轻度（1-2级），Ⅲ～Ⅳ度严重毒性反应的发生比例显著低于传统化疗。
常见不良反应分类
根据受累器官系统，常见的irAEs包括：
- 内分泌系统毒性：可能表现为甲状腺功能异常（减退或亢进）、下垂体炎、糖尿病、肾上腺功能不全等。发生率约10%。
- 皮肤毒性：如瘙痒、斑丘疹、白癜风、红斑、荨麻疹等，严重时可出现剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征等。发生率约17%，其中3～4级毒性约占2%。
- 肺毒性：主要为非感染性肺炎，如肺结节病、弥漫性肺泡炎等。发生率约3%，Ⅲ～Ⅳ级毒性约占1%。
- 肝毒性：表现为肝炎、转氨酶或胆红素升高。肝炎发生率约3%，3～4级毒性约占1%。
- 胃肠毒性：可能引起结肠炎、小肠炎，严重时甚至肠穿孔。发生率约2%，3～4级毒性约占1%。
- 胰腺毒性：主要表现为胰腺炎。
- 骨关节与肌肉毒性：可出现关节痛、关节炎、肌炎，以及神经炎、脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、肌无力综合征等神经系统表现。
- 输液反应：可能在输液过程中或之后立即发生，症状多样，包括发热、皮疹、呼吸困难、低血压等，严重者可发生过敏性休克。
- 血液学毒性：表现为血细胞减少，如贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等。发生率相对较低，但需警惕。
除了上述常见类型，ICIs还可能引起各种罕见不良反应，涉及心血管、肾脏、眼部等多个系统。临床医生和患者都应提高警惕，及时识别和处理。
免疫相关不良反应的处理原则
自2016年以来，国内外多个肿瘤专科学会已制定了ICIs相关毒性的诊治指南和专家共识，为临床实践提供了指导。
总体原则：分级管理与激素应用
irAEs的管理通常基于其严重程度进行分级：
- 1~2级不良反应：通常症状轻微，如无严重不适，可继续免疫治疗，并密切观察或对症处理。
- 3级不良反应：症状显著或持续加重，通常需要暂停免疫治疗，并考虑住院治疗。
- 4级不良反应：出现危及生命的症状或体征，需永久停用免疫治疗，并可能需要进入重症监护病房（ICU）进行紧急处理。
糖皮质激素是处理免疫相关不良反应最常用的药物。应用时应遵循“早期、足量、足疗程”的原则。对于3~4级毒性，如果在足量激素治疗48~72小时后症状无改善，应考虑存在类固醇抵抗，可能需要加用其他免疫抑制剂。
需要注意的是，目前尚无证据表明在ICIs治疗期间预防性使用糖皮质激素能降低毒性发生率，因此通常不推荐预防性使用激素。
不同脏器毒性的具体处理
针对不同器官系统的irAEs，有更具体的处理建议：
- 皮肤毒性：轻度皮疹可继续免疫治疗，局部使用润肤剂、糖皮质激素药膏，口服抗组胺药。中重度或严重皮疹需暂停或永久停用ICIs，并系统使用糖皮质激素。
- 内分泌毒性：
- 甲状腺功能减退：轻度无症状者可继续治疗并观察；有症状者给予左旋甲状腺素替代治疗，通常可继续免疫治疗。
- 垂体炎：一旦诊断，应暂停免疫治疗，给予糖皮质激素替代治疗，症状缓解后评估是否恢复。
- 肝毒性：根据转氨酶和胆红素升高程度分级处理。轻度升高可继续治疗并观察；中度升高需暂停ICIs并使用糖皮质激素；重度升高需永久停用ICIs，并静脉大剂量使用糖皮质激素，必要时加用其他免疫抑制剂。
- 肺毒性：轻度（局限于单个肺叶或<25%肺实质受累）且无症状者可密切随访并恢复治疗；中重度（多肺叶或≥25%肺实质受累，伴症状）需暂停ICIs，静脉使用糖皮质激素，并经验性抗感染治疗。
- 心脏毒性：无症状但心肌酶或心电图异常者，建议使用糖皮质激素；出现心力衰竭症状者，需大剂量静脉冲击糖皮质激素，如效果不佳可加用英夫利昔单抗等。
- 输液反应：轻中度反应可减慢输液速度或暂停，对症处理；严重危及生命的反应需立即停止输液，按过敏性休克等指南紧急处理。3或4级输液反应通常建议永久停药。
- 血液学毒性：中重度（3~4级）粒细胞减少、贫血、血小板减少等需停用ICIs，并根据情况使用糖皮质激素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或输血。
- 肾毒性：通常发生较早。肌酐显著升高或出现肾衰竭相关代谢异常时为重度，应永久停止ICIs，并使用糖皮质激素，必要时加用硫唑嘌呤、环孢素等其他免疫抑制剂。
- 神经系统毒性：如脑炎、脑膜炎等。轻中度患者需暂停ICIs并使用糖皮质激素；重度危及生命者需永久停用ICIs，并大剂量使用糖皮质激素，同时经验性抗病毒/抗生素治疗。
获取药物与信息支持
ICIs的广泛应用显著改善了肿瘤患者的预后，但潜在的irAEs风险不容忽视。患者应与医生充分沟通，客观看待治疗风险，提高对irAEs的认知，一旦出现可疑症状，及时就诊，以便早期诊断、早期治疗，避免不良反应发展至危及生命。
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