长期以来，科学家们一直在探索通过使癌细胞缺乏生存所需的营养来杀死癌细胞的方法。一项新的研究表明，转基因脂肪细胞可以帮助研究人员实现这一目标。
在这项研究中，研究人员对白色脂肪细胞（体内最常见的脂肪类型）进行了基因工程改造，以积极消耗葡萄糖和脂肪酸等营养物质。当工程脂肪细胞植入小鼠的肿瘤附近时，肿瘤的生长速度比没有工程细胞的小鼠的肿瘤慢。
研究人员于 2 月 4 日在《自然生物技术》杂志上报告说，即使工程脂肪细胞植入远离肿瘤的地方，这种方法也能减缓小鼠癌症的生长。
“我们相信工程细胞在必需营养素方面胜过肿瘤，抑制了癌细胞的增殖，”研究负责人、加州大学旧金山分校 （UCSF） 人类遗传学研究所所长 Nadav Ahituv 博士说。“研究结果表明，工程脂肪细胞可能是一种新形式的细胞疗法。”
现有的癌症细胞疗法，例如 CAR T 细胞疗法和 TIL 疗法，都是使用患者自身的免疫细胞制成的。这些细胞是从患者身上收集的，经过工程改造以攻击癌细胞，然后返回给患者。
研究人员称之为脂肪作移植 （AMT） 的新疗法可能是第一个收集和修饰患者自身脂肪细胞的癌症实验性细胞疗法。
“使用转基因脂肪细胞是一种创新且有前途的治疗策略，值得进一步研究，”NCI 癌症治疗和诊断部的 Jung Byun 博士说，他是基因工程专家，但没有参与这项研究。
在 NCI 支持的研究中，Ahituv 博士和他的同事使用一种名为 CRISPRa 的基因编辑工具，将主要功能是储存能量的普通白色脂肪细胞转化为消耗能量的米色脂肪细胞。研究人员报告说，当这些细胞被植入乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和前列腺癌的小鼠模型中时，小鼠的肿瘤生长减慢。
他们还能够定制如何设计脂肪细胞，以便细胞消耗特定的能量来源。例如，研究人员对脂肪细胞进行了改造，使其与胰腺肿瘤竞争这些癌细胞需要的一种称为尿苷的分子。
“化疗和放疗等传统癌症疗法主要侧重于直接杀死癌细胞，”Byun 博士说。“相比之下，AMT 提供了一种无毒的治疗方法，通过在必需营养素方面战略性地与癌细胞竞争来破坏肿瘤生长。”
脂肪细胞在开发疗法中的潜在用途
人体有两种主要类型的脂肪。白色脂肪更常见，可以储存能量并导致肥胖等疾病，而棕色脂肪（有时称为“好脂肪”）可以储存能量并燃烧能量以帮助身体保持稳定的温度。
当身体寒冷时，棕色脂肪细胞被激活，利用葡萄糖、脂肪和氨基酸产生热量。脂肪细胞具有丰富的产生能量的结构，称为线粒体，细胞的棕色来自线粒体中发现的铁。
Ahituv 博士和他当时的博士后研究员 Hai Nguyen 博士受到一项研究表明低温会减缓小鼠肿瘤生长的启发，从而开发 AMT。研究人员得出结论，在那项研究中，寒冷导致棕色脂肪细胞被激活并消耗大量葡萄糖，葡萄糖是癌细胞的关键燃料。
Ahituv 和 Nguyen 博士对这些结果很感兴趣，他们着手开发一种基于脂肪细胞的癌症疗法，这种疗法不需要低温。他们选择使用白色脂肪，部分原因是棕色脂肪主要存在于肩膀周围，随着年龄的增长，棕色脂肪变得不那么活跃。
“在开发癌症等疾病的疗法时，脂肪细胞通常被忽视，”Ahituv 博士说。但他继续说，这些细胞具有使它们成为治疗中强大候选者的特性。
例如，脂肪细胞可以分泌有助于治疗疾病的激素和其他物质。从一个人身上收集、修饰并返回给那个人的脂肪细胞不太可能触发免疫反应。
将白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞
为了将人类白色脂肪细胞变成贪婪的营养消耗者，研究人员修改了一个参与细胞能量产生的基因。基因 UCP1 在棕色脂肪细胞中活跃，但在白色脂肪细胞中通常处于休眠状态。基因变化将白色脂肪细胞变成米色脂肪细胞。
在他们的初步实验中，研究人员在一种特殊类型的培养皿中培养了人类工程脂肪细胞和人类癌细胞。脂肪细胞和癌细胞位于不同的隔室中，但它们共享葡萄糖等营养物质。
工程细菌缩小小鼠肿瘤
研究人员已经转向一种非常规的癌症免疫疗法来源：大肠杆菌。
到实验结束时，肿瘤细胞已经耗尽，以至于研究人员认为他们犯了一个错误。“我们重复了多次实验，一直得到相同的结果，”阿希图夫博士说。“我们非常兴奋。”
当他的团队继续使用称为类器官的三维肿瘤模型进行实验，然后在小鼠身上进行实验时，无论癌症类型如何，工程化脂肪细胞都继续按照研究人员希望的方式发挥作用。
研究小组的另一位研究人员、加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心的医学博士詹妮弗·罗森布鲁斯 （Jennifer Rosenbluth） 解释说，工程细胞的行为类似于“能量真空”，带走了肿瘤中癌细胞生存所需的燃料。
“AMT 似乎基本上减少了我们测试的所有肿瘤模型中的肿瘤生长，”Rosenbluth 博士补充道。
喂食高脂肪或高葡萄糖饮食的小鼠例外。该治疗对喂食这些饮食的小鼠的效果不如喂食均衡饮食的小鼠。阿希图夫博士说，这一发现支持这样的观点，即是营养物质的竞争导致小鼠体内的肿瘤缩小。
“当肿瘤环境中营养物质丰富时，工程脂肪细胞可能无法战胜肿瘤细胞争夺这些资源，”他说。
将工程细胞输送到体内
由布朗大学生物医学工程师和研究员 Tejal Desai 博士领导的一个团队创建了支架来“容纳”工程脂肪细胞，以便它们可以以受控方式植入小鼠体内，然后根据需要进行检索。
“开发这些结构的关键是使用一种支持细胞功能并与身体具有生物相容性的材料，”Desai 博士说，他也是加州大学旧金山分校研究团队的负责人。
对于研究作者来说，证明可以通过从体内去除植入的脂肪细胞来暂停 AMT 是该研究的重要组成部分。他们说，如果一个人因治疗而出现不可预见的临床并发症，医生可能需要关闭 AMT。
有关 AMT 的未解答
Ahituv 博士警告说，在可以在人体中测试这种治疗方法之前，还需要做更多的工作来更好地了解和改进工程细胞。他的团队计划研究工程细胞，其中多个基因的活性增加，而不仅仅是单个基因。
研究人员还想更多地了解他们研究中结果背后的机制。尽管营养物质的竞争似乎是 AMT 减缓癌症进展的主要方式，但可能还有其他因素。
“工程化的脂肪细胞可能只是在改善动物的整个代谢程序，”阿希图夫博士说。
需要进一步的研究来探索有关 AMT 的其他问题。
例如，目前尚不清楚工程化脂肪细胞在人体中可以保持活性多长时间，因此，它们的肿瘤抑制作用可以持续多长时间。另一个问题是癌细胞是否可以通过开发替代方法来弥补营养损失来对 AMT 产生耐药性。
“尽管 AMT 旨在通过将营养消耗重定向到工程米色脂肪细胞来使肿瘤细胞饥饿，但确定这种代谢竞争是否也会影响正常、健康的细胞非常重要，”Byun 博士说。
她继续说，由于个体代谢差异、肿瘤特征以及遗传或环境因素，AMT 的有效性可能因患者而异。
“了解这些变量对于优化治疗结果和确定最有可能从这种方法中受益的患者至关重要，”Byun 博士说。
Ahituv 博士指出，当科学家们探索有关工程脂肪细胞的此类问题时，他们可能还会调查 AMT 在其他健康状况（如糖尿病）中的应用。
“我们希望科学家们能够采用这项技术，并以多种不同的方式使用工程脂肪细胞，”他说。“在未来几年看到这项工作的结果将令人兴奋。”
