近日，日本大鹏药品(Taiho Pharmaceutical)和其子公司Taiho Oncology宣布，FDA已加速批准其产品Lytgobi(Futibatinib)上市，用于治疗携带FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌经治成人患者。这是自2020年以来，FDA批准的第四款治疗肝内胆管癌的新药，也是针对FGFR2异常的第3款靶向药。
肝内胆管癌(Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC)，是指发源于左右肝管汇合部以上胆管的恶性肿瘤，是原发性肝癌的类型之一，占全部原发性肝癌病例仅为10%～15%。然而，肝内胆管癌的发病率正在不断上升，且致死率高。根据相关数据显示，2018年全球有8.4万～12.6万人新诊断为ICC，我国肝内胆管癌的发病人数约为全球的一半左右。2008-2012年年龄标准化发病率约0.63/10万人，并以每年约11%的速度增长。此外，由于起病隐匿，侵袭性极强，手术切除和化疗是目前主要的治疗手段，但抗癌措施效果比较差，患者平均生存期不超过一年。
FGFR2、IDH1靶向治疗已取得重大突破
根据统计数据显示，肝内胆管癌的常见突变类型包括FGFR,IDH1,IDH2,BRAF等，近年来，FGFR2和IDH1这两种突变亚型的治疗取得了显著的突破，开启了肝内胆管癌靶向药物研发的新赛道。
截至目前，除了刚刚获批的Futibatinib，FDA还批准了2款靶向FGFR2和1款靶向IDH1的新药。据有关数据显示，FGFR2基因融合见于13%~17％肝内胆管癌患者中，IDH1突变发生在约20%的肝内胆管癌中，均是肝内胆管癌非常重要的治疗靶点。
▲表 1 截至目前共获批4款ICC治疗新药 资料来源：作者整理
肝内胆管癌治疗未来可期
除了FGFR2和IDH1两大靶点外，未来还有哪些值得期待的治疗靶点和在研新药？
作者通过Clinical Trial、药物临床试验登记与信息公示平台，对肝内胆管癌在研新药进行梳理，FGFR靶向药仍是药企的研究重点，和记黄埔、北京天诚、Basilea Pharmaceutica等药企均所有布局。
▲表 2 全球肝内胆管癌在研新药情况梳理 资料来源：Clinical Trial，药物临床试验登记与信息公示平台，作者整理
2.1 新型FGFR抑制剂
Relay公司在研新药RLY-4008是一种高特异性FGFR2口服抑制剂。抑制FGFR2活性的小分子通常也会抑制FGFR1和FGFR家族其它成员的活性，这种脱靶效应在临床应用中带来很多毒副作用，Relay公司的专有技术平台通过对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，开发出FGFR2特异性抑制剂RLY-4008。相较于其他FGFR抑制剂，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标（包括FGFR家族的其他蛋白）影响极小，具有良好的抗脱靶特性。
▲图 1 RLY-4008具有非常高的FGFR2特异性 资料来源：Relay Company Presentation 2022
2.2 以毒攻毒，免疫疗法得力助手溶瘤病毒值得关注
目前，国药集团中国生物所属中生复诺健生物科技（上海）有限公司研发的一类创新药VG161正处于临床Ⅱ期，用于治疗晚期肝内胆管癌。VG161是一款溶瘤病毒产品，溶瘤病毒是肿瘤免疫治疗手段之一，溶瘤病毒是天然的或经人工改造的能选择性在肿瘤组织中复制，从而杀伤肿瘤细胞，但对正常组织无杀伤作用的一类病毒。除直接杀伤肿瘤细胞外，溶瘤病毒可参与到抗肿瘤免疫的多个阶段中，发挥其抗肿瘤活性，溶瘤病毒可以诱导强力的免疫应答，增强机体的抗肿瘤反应。
▲图 2 溶瘤病毒原理 资料来源：沙利文
VG161同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽(PDL1B)的基因。VG161通过瘤内注射进入肿瘤组织，病毒在肿瘤细胞内复制和溶解肿瘤细胞的同时，携带的4个免疫刺激因子均被有效表达，实现了溶瘤活性与免疫刺激的协同。同时，病毒所表达的4个免疫刺激因子之间也发生进一步的协同增效，从而把抗病毒免疫反应转化为特异性的抗肿瘤免疫反应。自2015年全球首款产品获批至今，已有四款溶瘤病毒产品获FDA批准上市，适应症涉及黑色素瘤、头颈部肿瘤、神经胶质瘤”（其中两款产品的适应症同为黑色素瘤），这标志着对溶瘤病毒的技术成熟度和对其治疗癌症的认可。目前，溶瘤病毒技术主要被用于治疗难治性实体瘤，除了肝内胆管癌，未来溶瘤病毒或将为胰腺癌、胶质母细胞瘤等恶性肿瘤患者带来治疗新希望。
2.3 新靶点涌现：PPT1,Sk2,HER2…
今年9月，Genoscience Pharma公司在研新药GNS561获FDA授予的孤儿药资格，用于治疗肝内胆管癌。在晚期肝内胆管癌中，自噬会在肿瘤细胞中被激活从而加速肿瘤发展。而孤儿药GNS561是一种PPT-1（棕榈酰蛋白硫酯酶-1）抑制剂，通过与PPT1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚，从而阻断癌细胞增值。根据GNS561的I期临床研究数据显示，在经过GNS561治疗一个月后，恶性肝组织中的PPT1表达减少。GNS561的有效性将在未来的临床试验中有待进一步验证，目前来看，GNS561是一个极具潜力的候选药物。
▲图 3 PPT-1表达情况 资料来源：First-In-Human Effects of PPT1 Inhibition Using the Oral Treatment with GNS561/Ezurpimtrostat in Patients with Primary and Secondary Liver Cancers
ABC294640是一款鞘氨醇激酶2(Sphk-2)抑制剂。Sphk可以将具有促凋亡作用的鞘氨醇(Sphingosine,Sph)代谢为具有促进增殖作用的1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine-1-phosphate,S1P)。研究发现，Sphk在很多肿瘤中过表达，并且具有促进肿瘤发生发展的作用，是肿瘤治疗的新靶点。Sphk有两种异构体，即Sphk1和Sphk2，Sphk2在胆管癌细胞中的表达较高。ABC294640是一种新型的Sphk2小分子抑制剂，具有特异性强、口服吸收性好、副作用小等优点，目前已经进入Ⅱ期临床试验。
ZW25(Zanidatamab)是一种双特异性HER2靶向抗体。2020年11月，ZW25获得FDA的突破疗法认定。在2021 ASCOGI会议上公布了该药的I期临床数据，研究纳入的21名胆道癌患者的客观缓解率为40%，疾病控制率为65%，中位缓解持续时间为7.4个月。
结语
肝内胆管癌存在巨大的临床未满足需求，由于在肝内胆管癌中具有较高检出率，FGFR2相关药物被寄予了厚望，近年来取得重大突破，发展飞速。未来，还有更多的机制研究、靶点将被挖掘，为肝内胆管癌患者的治疗带来希望。此外，作者认为，目前肝内胆管癌的检测手段非常有限，目前的检测方式均存在痛点。穿刺不适合术前患者和早期诊断，影像学检查存在误诊或漏诊的风险，肿瘤标志物诊断性能差等问题，伴随着肝内胆管癌机制研究的深入，不仅仅是治疗环节的飞跃，更有望开发出具有明确病理机制的诊断产品，届时，肝内胆管癌诊断—治疗产业链也将被重塑。
【参考资料】
1.Clinical Trial，药物临床试验登记与信息公示平台
2.《治疗胆管癌，创新精准疗法获FDA加速批准》，药明康德，2022年10月
3.《肝内胆管细胞癌的诊治现状及进展》，《国际外科学杂志》，2020年第6期
4.《群雄逐鹿！2021年胆管癌靶向治疗,潜在靶点开启新胆管癌靶向药物新赛道》，六日行研社，2021年
5.《2021 ASCO GI | 肝癌、胆管癌领域重磅研究盘点》，医脉通，2021年
6.《中国生物首个溶瘤病毒产品VG161获得临床试验批件》，生物制品圈，2020年
7.《中国溶瘤病毒产业发展白皮书》，沙利文，2021年
8.《溶瘤病毒3.0，复诺健半年吸金超1.4亿美元，首款产品已进临床》，健康界，2021年
9.Harding JJ, Awada A, Roth G, etal. First-In-Human Effects of PPT1
Inhibition Using the Oral Treatment with GNS561/Ezurpimtrostat in Patients with
Primary and Secondary Liver Cancers. Liver Cancer. 2022 Feb
15;11(3):268-277.
10.《精准治疗胆管癌，高特异性FGFR2抑制剂初步临床结果积极》，药明康德，2021年
