卡介苗（BCG）治疗失效、面临切除整个膀胱的痛苦抉择，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者该如何破局？长期以来，对于卡介苗无反应性的乳头状肿瘤型NMIBC患者，临床上一直缺乏行之有效的保膀胱治疗方案。如今，这一治疗困境迎来了颠覆性的突破。美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理诺格白介素α（Anktiva）联合卡介苗（以下简称“NAI+BCG联合疗法”）的新药上市申请（sBLA），用于治疗仅含乳头状肿瘤且无原位癌（CIS）的卡介苗无反应性非肌层浸润性膀胱癌。这一疗法有望打破临床治疗空白，帮助患者在杀灭肿瘤的同时，最大程度保留膀胱功能。
临床数据惊艳：保膀胱率与生存期迎来双重飞跃
此次sBLA的受理，主要基于登记注册期II/III期临床试验QUILT-3.032中B队列（Cohort B）的36个月随访深度数据。该研究共纳入80例经组织学证实、在入组前已接受过完整经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的高危Ta/T1级乳头状NMIBC患者。
研究结果显示，NAI+BCG联合疗法在多项疗效指标上均大幅超越了现有的免疫和基因疗法：
- 无病生存率（DFS）：12个月DFS率高达58.2%，这一数据比目前处于研究阶段的其他基因或免疫疗法至少高出14%；24个月DFS率为52.1%；36个月DFS率为38.2%。其中位DFS高达25.3个月。
- 避免全膀胱切除率：12个月避免全膀胱切除率为92.2%，24个月为87.9%，36个月时仍高达81.8%。值得注意的是，诺格白介素α联合BCG方案的36个月避免切除膀胱率（81.8%），甚至超越了帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）（76%）和那多法拉基因弗拉登诺维克（阿德斯泰利德林, nadofaragene firadenovec-vncg）（83%）的12个月数据。
- 长期生存数据优异：36个月时，患者的无进展生存率（PFS）为83.1%，疾病特异性生存率（DSS）高达96.0%，总生存率（OS）达91.7%。
为了让患者及家属更直观地了解不同方案的疗效差异，以下整理了针对卡介苗无反应性NMIBC患者的几款前沿药物临床数据对比：
| 治疗方案 | 12个月无病生存率（DFS） | 中位无病生存期（DFS） | 避免全膀胱切除率 |
|---|---|---|---|
| 诺格白介素α联合卡介苗（BCG） | 58.2% | 25.3个月 | 81.8%（36个月数据） |
| 帕博利珠单抗单药 | – | 7.7个月 | 76.0%（12个月数据） |
| 那多法拉基因弗拉登诺维克单药 | – | 12.4个月 | 83.0%（12个月数据） |
作用机制与优势：为何强强联合能逆转耐药？
卡介苗灌注是NMIBC的标准治疗手段，但大量患者会出现卡介苗无反应（即耐药）。诺格白介素α作为一种新型IL-15超级激动剂复合物，能够特异性地激活和扩增体内的杀伤性T细胞和自然杀伤（NK）细胞，从而激发强烈的抗肿瘤免疫反应。当它与卡介苗联合使用时，能够产生协同效应，重新激活对卡介苗耐药的局部免疫微环境，在不切除膀胱的情况下彻底清除癌细胞。
副作用温和：居家管理与安全防护指南
安全性方面，NAI+BCG联合疗法表现出了极佳的耐受性。在180例接受安全性评估的患者中，绝大多数不良事件为1级或2级（轻中度，占比61%），仅有3%的患者出现3级不良事件，未观察到4级或5级严重不良事件，且无免疫相关性3级不良事件。
最常见的副作用主要与膀胱内灌注卡介苗有关。以下为居家管理及应对建议：
- 尿频、尿急与尿痛（排尿困难）：发生率约16%-26%。灌注治疗后，建议适度增加饮水量，促进排尿以冲洗膀胱，减轻局部刺激。若不适感严重，可咨询医生使用解痉药或止痛药。
- 血尿：发生率约20%。轻度镜下血尿或肉眼血尿在灌注后前几天较为常见。若出现大量鲜红血尿或伴有大血块，应立即就医。
- 疲劳、发热与寒战：属于全身免疫反应。居家期间应注意充分休息，保持营养摄入。轻度发热可进行物理降温，若体温超过38.5℃且持续不退，应及时联系医疗团队。
药物可及性：全球上市进展与时间差
目前，NAI+BCG联合疗法已被FDA批准用于治疗伴有或不伴有乳头状肿瘤的卡介苗无反应性原位癌（CIS）患者。而此次新药上市申请（sBLA）若获得批准，其适应症将正式扩大至“不伴有原位癌的仅含乳头状肿瘤”的卡介苗无反应性NMIBC患者，填补了这一细分领域的治疗空白。FDA预计将在2027年1月6日前做出最终审批决定。
然而，对于中国国内的膀胱癌患者而言，这些前沿药物（如诺格白介素α、那多法拉基因弗拉登诺维克等）尚未在大陆地区正式获批上市。面对迫切的“保膀胱”诉求与耐药困境，国内患者往往面临着巨大的“医疗时差”与信息壁垒。
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【参考文献】
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