面对“癌中之王”转移性胰腺导管腺癌（PDAC），一线化疗疗效受限、耐药迅速且生存期短，晚期患者究竟该如何破局？作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，胰腺癌内部致密的间质纤维化屏障如同一堵“水泥墙”，极大阻碍了化疗药物与免疫细胞的浸润。近期发表于《Nature Medicine》上的VIRAGE临床研究显示，新型溶瘤腺病毒Zabilugene almadenorepvec（代号VCN-01）联合标准一线化疗，成功突破肿瘤基质屏障，为转移性胰腺癌患者带来了显著的生存期跨越。
双重攻势：溶瘤病毒如何打破胰腺癌耐药屏障？
胰腺癌之所以难以攻克，关键原因在于肿瘤微环境中富含高浓度的透明质酸（Hyaluronan），导致间质压力异常升高、血管受压闭塞，传统的全身化疗药极难渗透。Zabilugene almadenorepvec是一种经静脉系统性给药、具有肿瘤选择性复制能力的工程化溶瘤腺病毒，其治疗机制具备“机械破壁+免疫激活”双重特性：
- 降解肿瘤基质：该病毒可在肿瘤细胞内特异性大量复制，并局部表达透明质酸酶，主动“溶解”致密的间质屏障，降低间质压力，重新开放肿瘤血管通道，成倍提升后续化疗药物在病灶内部的浓度。
- 激活抗肿瘤免疫：病毒裂解肿瘤细胞的同时释放大量肿瘤特异性抗原及炎症信号分子，将免疫“冷肿瘤”迅速转变为“热肿瘤”，诱发持久的全身抗肿瘤免疫反应。
数据解读：VIRAGE临床试验证实显著生存获益
VIRAGE研究是一项随机、开放标签的2b期临床试验，旨在评估一线使用Zabilugene almadenorepvec联合标准化疗方案【白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel）加吉西他滨（健择, Gemcitabine），简称GnP】对比单纯GnP化疗方案在初治转移性胰腺导管腺癌患者中的疗效与安全性。给药方式为在第1个周期和第4个周期化疗前7天各静脉输注一次溶瘤病毒。
| 治疗方案 | 入组人群亚组 | 中位总生存期（mOS） | 风险比（HR, 95% CI） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| GnP 单纯化疗 | 进入第4周期的患者亚组 | 11.6 个月 | 对照基准 | – |
| Zabilugene almadenorepvec + GnP | 完成两次病毒给药（进入第4周期） | 14.8 个月 | 0.44 (0.21-0.92) | 0.046 |
临床数据显示，成功接受计划内两次病毒给药的患者群体获得了极其显著的临床获益：中位总生存期从11.6个月延长至14.8个月，降低了56%的死亡风险（HR=0.44）。此外，Kaplan-Meier生存曲线与疾病缓解持续时间（DoR）的延长趋势，进一步佐证了溶瘤病毒具有深远且持久的免疫介导抗癌效应。
临床进展：FDA推进3期试验与给药优化方案
基于VIRAGE试验取得的突破性数据，美国FDA在B类2期临床结束会议中已与研发团队就3期临床试验核心设计达成高度一致。拟定的3期试验将采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，以总生存期（OS）为主要终点，无进展生存期（PFS）为关键次要终点，直接评估Zabilugene almadenorepvec联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨对比标准安慰剂对照组的优越性。
与此同步，代号为VIRAGE2（NCT07701486）的2a期临床研究正在加速推进。该研究正在探索更为密集的高频重复给药模式（每2个月给药1次，至少给予3个剂量），以期进一步放大溶瘤病毒的“破网”与免疫激活效应，为后续注册性3期试验确立最佳剂量方案。
全球视野：如何打破抗癌新药与前沿疗法的信息壁垒？
尽管Zabilugene almadenorepvec已展露出重塑晚期胰腺癌治疗格局的巨大潜力，但作为一款处于临床攻坚阶段的创新生物药，国内患者常规渠道尚无法触及。面对病情进展迅猛的胰腺癌，家属与患者常面临“国外新药听得到却用不上”、“前沿临床方案看不懂”的严峻信息时差与地域隔阂。
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【参考文献】
1. Garcia-Carbonero R, Pazo Cid R, Macarulla T, et al. Intravenous hyaluronidase-expressing oncolytic adenovirus with chemotherapy in metastatic pancreatic cancer: a randomized phase 2b trial. Nature Med. Published online September 30, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04705-y
2. Theriva™ Biologics Announces Publication of the Results from the VIRAGE Phase 2b Clinical Trial of VCN-01 in Metastatic Pancreatic Cancer Published in Nature Medicine. News release. Theriva Biologics. September 30, 2026. Accessed October 1, 2026. https://tinyurl.com/36rwdszf
3. Study of Nab-Paclitaxel and Gemcitabine and Plus/Minus VCN-01 in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer (VIRAGE). ClinicalTrials.gov. Updated April 16, 2026. Accessed October 1, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05673811
