晚期非小细胞肺癌接受免疫及化疗后再度耐药进展，后续究竟还能用什么方案挽救生命？对于缺乏EGFR、ALK等驱动基因突变的非鳞状非小细胞肺癌患者而言，一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合含铂双药化疗耐药后，标准二线治疗手段极为匮乏，患者常常陷入面临单纯多西他赛化疗疗效有限且毒副作用剧烈的两难困境。新型微管蛋白抑制剂普那布林（Plinabulin）联合多西他赛（泰索帝, Docetaxel）的新疗法正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道认定（Fast Track Designation），为后线耐药患者带来了新的生存曙光。
什么是FDA快速通道认定？普那布林凭何获批？
FDA快速通道认定旨在加速用于治疗严重或危及生命的疾病、且展现出解决未满足临床需求潜力的前沿创新药物的开发与审评。普那布林此次针对的适应症是既往接受免疫疗法和化疗后进展、无EGFR、ALK、ROS1或RET等敏感突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。获得该认定意味着该联合疗法有望通过与FDA的高频沟通、滚动审评以及优先审评通道，大幅缩短上市审批周期，让亟待用药的耐药期患者更早受益于全球前沿方案。
DUBLIN-3前序数据验证：延长生存与减轻毒性兼得
此次FDA快速通道认定的授予，主要基于已发表在国际顶尖学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的全球多中心III期DUBLIN-3研究成果。该研究对比了普那布林联合多西他赛与单药多西他赛在经治晚期非小细胞肺癌中的疗效与安全性。结果证实，联合方案不仅能够带来生存期（OS）的跨越，还能发挥独特的骨髓保护效应。
| 治疗方案 | 非鳞状患者死亡风险比（HR） | P值 | 客观缓解率与PFS | 4度中性粒细胞减少症 |
|---|---|---|---|---|
| 普那布林 + 多西他赛 | 0.72（降低28%死亡风险） | 0.0078 | 显著提升 | 发生率显著降低 |
| 多西他赛单药对照组 | 基线对照 | – | 获益有限 | 毒副反应发生率高 |
多西他赛作为经典的二线化疗药物，其最大的临床瓶颈在于极易引发严重骨髓抑制，导致中性粒细胞缺乏及伴随的致命性感染。普那布林通过靶向微管蛋白鸟苷酸结合位点，不仅能够瓦解肿瘤微环境血管网、激活抗肿瘤免疫，还能在骨髓造血系统中促进粒系祖细胞分化，从而从机制层面抵消多西他赛引发的重度中性粒细胞减少症，实现了“增效减毒”的双重获益。
全球III期DUBLIN-4临床试验：专攻免疫耐药后线人群
为了进一步确证该方案在现代免疫治疗进展后人群中的确切疗效，全球多中心随机双盲安慰剂对照III期临床研究DUBLIN-4已全面推进。该试验计划在全球纳入约442例在接受免疫治疗及铂类化疗后疾病进展的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，其中中国多个权威肿瘤临床中心预计入组约221例受试者。研究的主要终点设定为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），并在达到221例PFS事件后进行预先设定的中期分析。
DUBLIN-4具体用药方案与周期
在DUBLIN-4试验设计中，采用21天为一个治疗周期：
- 普那布林：剂量为30 mg/m²，于每个周期的第1天和第8天进行静脉滴注；
- 多西他赛：剂量为75 mg/m²，于每个周期的第1天进行静脉滴注。
化疗联合靶向用药期间的居家管理与不良反应应对
肺癌晚期患者接受联合化疗治疗时，科学的居家护理是保证治疗周期顺利完成的关键。家属与患者应建立严密的监测与防护意识：
- 警惕骨髓抑制与感染风险：化疗后每3至7天需定期复查血常规。若居家期间体温超过38℃，或出现寒战、咳嗽等感染征兆，必须立即前往医院急诊就诊；日常生活中应避免前往人群密集场所，保持室内通风。
- 体液潴留与过敏预防：使用多西他赛前通常需按医嘱预防性给予糖皮质激素（如地塞米松），以减轻水肿与过敏反应；家属需每日监测患者体重及下肢水肿程度，饮食严格限制高盐分摄入。
- 胃肠道反应与营养补充：化疗期间易伴发恶心、呕吐及食欲减退，饮食建议少食多餐，优先选择易消化的高蛋白食物，必要时使用止吐药物缓解症状。
耐药患者如何把握全球前沿治疗机会？
面对肺癌后线治疗选择少、耐药进展快的残酷现实，把握全球新药研发动态至关重要。虽然普那布林联合多西他赛方案已获得FDA快速通道认定，但其在全球范围内的最终正式获批仍需等待临床试验的完整结果。对于国内面临免疫耐药危机的患者，了解并参与前沿临床试验、获取未上市新药信息往往是扭转病情的关键转机。
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【参考文献】
1. BeyondSpring Announces FDA Fast Track Designation for Plinabulin in Post-ICI Non-Squamous NSCLC and Strategic Transaction to Advance Global Phase 3 DUBLIN-4 Trial Toward Planned Interim Analysis. News release. BeyondSpring Pharmaceuticals. September 29, 2026. https://tinyurl.com/y2tzr8bu
2. Docetaxel Plus Plinabulin vs Docetaxel Plus Placebo in Advanced/Metastatic Non-Squamous NSCLC After PD-1/PD-L1 Therapy and Platinum Chemotherapy (DUBLIN-4). ClinicalTrials.gov. NCT07361484.
3. Han B, Feinstein T, Shi Y, et al. Plinabulin plus docetaxel versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based regimen (DUBLIN-3): a phase 3, international, multicentre, single-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2024;12(10):775-786.
