晚期肾透明细胞癌患者在接受PD-1或PD-L1免疫抑制剂耐药后，后续还能选择哪些有效的靶向方案？这是无数晚期肾癌家庭在病程进展时面临的严峻考验。以往在此类后线治疗中，单药靶向方案往往面临缓解率偏低、疾病控制时间不够理想的瓶颈。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）联合仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）用于既往接受过PD-1/PD-L1免疫治疗后疾病进展的晚期肾透明细胞癌（ccRCC）成人患者。这一重磅新疗法的获批，彻底改写了晚期肾癌免疫经治患者的二线及后线治疗格局。
什么是贝组替凡与仑伐替尼的“双靶”作用机制？
在绝大多数透明细胞肾细胞癌中，VHL基因的失活会导致缺氧诱导因子2α（HIF-2α）异常积聚，进而持续激活下游与血管新生、肿瘤增殖相关的信号通路。贝组替凡作为全球首创的高选择性小分子HIF-2α抑制剂，能够直接阻断HIF-2α与其异二聚体伴侣ARNT的结合，从源头上切断促癌信号传导。而仑伐替尼则是一种强效的多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，主要靶向VEGFR 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、KIT以及RET等靶点。二者联合应用，分别从转录调控下游靶基因表达以及阻断受体激酶信号两个维度发起协同围攻，能够有效克服单药靶向治疗容易出现的旁路激活与继发耐药问题，展现出极为显著的抗肿瘤协同效应。
LITESPARK-011研究：关键临床试验数据如何体现优势？
本次FDA的加速批准，主要基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期LITESPARK-011临床研究（NCT04586231）。该研究共纳入747例在接受PD-1/PD-L1单抗治疗后出现进展的晚期不可切除或转移性ccRCC患者，按1:1随机分配接受贝组替凡（每日1次，每次120 mg）联合仑伐替尼（每日1次，每次20 mg），或接受标准对照药物卡博替尼（Cabozantinib）单药治疗（每日1次，每次60 mg）。双主要终点为盲态独立中心审查评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
最终分析结果显示，贝组替凡联合仑伐替尼方案在延长患者无进展生存期以及提高肿瘤缩小比例方面，均展现出超越传统标准疗法的显著临床获益：
| 临床评估终点 | 贝组替凡 + 仑伐替尼组 (n=371) | 卡博替尼单药组 (n=376) | 统计学差异 / 风险比 (HR) |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期 (mPFS) | 14.6 个月 | 10.6 个月 | HR = 0.74 (P = 0.00095) |
| 客观缓解率 (ORR) | 53.0% | 40.0% | P = 0.0002 |
| 完全缓解例数 (CR) | 20 例 | 4 例 | 缓解质量大幅提升 |
| 中位总生存期 (mOS) | 33.7 个月 | 28.6 个月 | HR = 0.85 (未达统计学显著) |
| 24个月持续缓解率 | 49.5% | 25.5% | 缓解持续时间显著延长 |
从数据可见，联合方案将患者的中位PFS延长到了14.6个月，相比单药对照组显著降低了26%的疾病进展或死亡风险。更为关键的是，联合治疗组的完全缓解人数达到了20例，是卡博替尼组的5倍之多，且近半数获得缓解的患者其疗效能维持两年以上，极大提升了患者带瘤生存的质量与信心。
推荐用药剂量与常见副作用居家如何管理？
根据FDA核准的说明书推荐，该联合方案的标准服用方法为：仑伐替尼 20 mg 每日一次，口服；联合贝组替凡 120 mg 每日一次，口服，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。患者应在每天固定时间服药，整粒吞服，不受进食影响。
在安全性方面，联合方案最常见的不良反应谱与两种单药的作用机制相吻合，主要包括贫血（69.2%）、高血压（58.8%）及腹泻（52.7%）。对于患者居家期间的日常照护，建议做好以下预防与应对措施：
- 贫血的监测与管理：贝组替凡可通过下调促红细胞生成素（EPO）导致红细胞生成减少。服药期间需每2-4周复查血常规。若出现乏力、头晕、活动后心悸等症状，应及时就医，必要时在医生指导下使用红细胞生成刺激剂（ESA）或输血支持，并按医嘱暂停用药或调整剂量。
- 血压动态监测：由于靶向内皮受体激酶常引发外周血管收缩，患者需每日早晚定时测量血压并做记录。如血压持续高于140/90 mmHg，应遵医嘱启动口服降压药；对于顽固性高血压，需评估是否减少仑伐替尼剂量。
- 消化道症状居家护理：腹泻期间宜进食温和、易消化、低脂少渣饮食，避免乳制品、咖啡因及辛辣刺激物。轻度腹泻可通过口服补液盐防止电解质紊乱，必要时遵医嘱使用洛哌丁胺止泻；若腹泻伴随发热、剧烈腹痛或持续脱水，须立即就医排查肠道并发症。
海外新药获批后国内患者如何打通治疗时差？
尽管贝组替凡联合仑伐替尼已获美国FDA正式批准，但该联合方案在大部分国家和地区的注册审批往往需要经历数月乃至数年的流程。对于国内病情进展迅速、急需二线方案挽救生命的晚期肾细胞癌患者而言，如何合法合规、安全便捷地获取全球前沿抗癌原研药物，成了摆在面前的一道难题。
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【参考文献】
1. FDA approves belzutifan in combination with lenvatinib for advanced renal cell carcinoma with a clear cell component. FDA. September 24, 2026. Accessed September 24, 2026. https://tinyurl.com/mckvxff
2. Motzer RJ, McDermott R, Park SH, et al. Belzutifan plus lenvatinib versus cabozantinib in patients with previously treated advanced renal cell carcinoma (LITESPARK-011): an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2026;408(10557):P808-820. doi:10.1016/S0140-6736(26)01089-5
3. Motzer RJ, Park SH, McDermott RS, et al. Belzutifan (bel) plus lenvatinib (lenva) versus cabozantinib (cabo) for advanced renal cell carcinoma (RCC) after anti-PD-(L)1 therapy: open-label phase 3 LITESPARK-011 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 7):417. doi:10.1200/JCO.2026.44.7_supplLBA417
