多发性骨髓瘤复发进展了怎么办？当患者既往已接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等标准多线治疗后，疾病再次复发往往意味着可选择的高效方案极其受限。在第23届国际骨髓瘤学会（IMS）年会上公布的1b期CAMMA 1试验随机剂量扩展队列长期随访数据，为复发难治性多发性骨髓瘤患者带来了突破性方案：靶向FcRH5的双特异性抗体西沃司他单抗（Cevostamab）联合泊马度胺（Pomalidomide）及地塞米松（Dexamethasone），在未接受过BCMA靶向治疗的患者中展现出深度且持久的抗肿瘤活性。
缓解率高达88%！西沃司他单抗三联方案疗效亮眼
CAMMA 1试验B队列评估了西沃司他单抗在70 mg与105 mg两个目标剂量水平下联合泊马度胺与地塞米松的疗效。入组患者既往中位接受过2线治疗，大多数患者对最后一线治疗耐药，且超过半数对三类核心药物既往暴露。
随访约20个月的数据显示，该方案展现了极高的客观缓解率与深度缓解比例：
| 评估指标 | 70 mg 剂量组（n=29） | 105 mg 剂量组（n=25） |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 86.2% | 88.0% |
| 非常好的部分缓解及以上（≥VGPR） | 75.9% | 76.0% |
| 完全缓解及以上（≥CR） | 62.1% | 64.0% |
| CR及以上患者MRD阴性率（10⁻⁵） | 93.8%（15/16） | 92.3%（12/13） |
| 18个月无进展生存率（PFS率） | 67.4% | 66.0% |
| 18个月持续缓解率（DOR率） | 74.0% | 68.2% |
| 中位PFS与中位DOR | 尚未达到（NR） | 尚未达到（NR） |
更令人振奋的是，随着治疗时间延长，患者的缓解程度进一步加深，多数维持治疗超过20个月的患者仍保持疾病控制甚至进一步清除残留肿瘤细胞。在获得CR及更优反应且可评估微小残留病（MRD）的患者中，超过90%达到了二代测序（clonoSEQ）检测下的MRD阴性标准。
什么是FcRH5靶点？它与BCMA双抗有何区别？
目前多发性骨髓瘤的双特异性抗体和CAR-T疗法大多集中在BCMA靶点。然而，部分患者在BCMA靶向治疗后面临耐药风险，或因BCMA靶点过度抑制而导致全身多克隆免疫球蛋白长期低下，引发致命性严重感染。
西沃司他单抗是一种新型的FcRH5×CD3双特异性抗体。FcRH5是一种在骨髓瘤细胞及浆细胞系表面高表达的分化抗原。研究发现，该联合方案在杀伤肿瘤细胞的同时，未引起多克隆IgG水平的持久衰退，尤其在70 mg剂量组中，患者后期的中位IgG水平维持在4 g/L以上，体现出其较好地保留了患者自身的体液免疫防御机能。
常见副作用有哪些？如何做好居家与临床管理？
双特异性抗体和免疫调节药物联合使用时，患者及家属需高度关注血液学毒性、细胞因子释放综合征（CRS）及感染管理：
- 阶梯式递增给药有效规避CRS：研究显示，采用“三步阶梯递增给药”（21天内递增：0.3 mg/1.2 mg/3.6 mg）相比“两步阶梯递增”，任何级别CRS发生率从78.6%降至61.5%，≥2级CRS发生率从21.4%降至7.7%，且无≥3级严重CRS发生，托珠单抗的使用率从35.7%大幅降至7.7%。用药期间应密切监测体温、血压与血氧饱和度。
- 血液学毒性防控：中性粒细胞减少症（79.3%-84.0%）、贫血和血小板减少较为常见。患者在居家期间应遵医嘱定期复查血常规，必要时使用升白针或成分输血支持。
- 预防感染与免疫球蛋白支持：感染是骨髓瘤治疗中的重大风险。70 mg组的3/4级严重感染发生率为17.2%，显著低于105 mg组的40.0%。两组均有超过60%的患者根据需要接受了静脉免疫球蛋白（IVIG）补充治疗。患者居家应注意个人卫生，避免前往人群密集场所。
- 皮疹管理：皮疹是另一常见不良反应（70 mg组为34.5%，105 mg组为56.0%），一般无严重黏膜受累，可通过外用皮质类固醇药膏及口服抗组胺药物得到有效缓解。
前沿药物可及性如何？患者如何抓住治疗新机遇？
基于CAMMA 1研究的优异数据，研究人员已将西沃司他单抗 70 mg联合泊马度胺与地塞米松的三步阶梯递增方案确定为推荐的2期剂量（RP2D）。目前，该方案正在全球3期CEVOLUTION临床试验（NCT07555938）中与标准治疗方案展开头对头对照研究，主要面向既往接受过CD38单抗和来那度胺治疗后进展的复发难治性骨髓瘤患者。
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【参考文献】
Spencer A, et al. Cevostamab Plus Pomalidomide/Dexamethasone Yields Durable, Deep Responses in BCMA-Naive Relapsed/Refractory Myeloma. Presented at: 23rd International Myeloma Society (IMS) Annual Meeting & Exposition.
