化疗联合免疫治疗耐药后，晚期非小细胞肺癌患者还能选择什么方案？长久以来，RAS基因家族突变因其独特的分子结构，被医学界普遍视为“不可成药”的坚硬壁垒。尽管针对特定亚型如KRAS G12C的靶向药物相继问世，但对于更广泛的RAS突变（包括各类G12突变亚型）患者而言，一线标准治疗失败后仍面临手段有限、获益短暂的临床瓶颈。顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了口服泛RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）在晚期经治RAS突变非小细胞肺癌中的1/2期研究数据，为打破这一僵局带来了决定性的临床依据。
全新机制：为何泛RAS(ON)抑制剂能突破“不可成药”壁垒？
传统的KRAS抑制剂大多只能结合处于非活化状态（OFF状态，与GDP结合）的特定突变蛋白，适用突变谱窄且极易快速耐药。而Daraxonrasib是一种创新的口服三复合物抑制剂，专门针对活化状态（ON状态，与GTP结合）的RAS蛋白。它能够多选择性地阻断突变型和野生型RAS蛋白的活性，抑制下游致癌信号传导通路。这种广谱的机制让其不仅能打击KRAS G12D、G12V等传统难治亚型，还能涵盖NRAS和HRAS相关变异，彻底拓宽了RAS突变肿瘤的靶向治疗边界。
突破性临床疗效：缓解率与疾病控制率数据亮眼
在名为RMC-6236-001的多中心1/2期临床试验中，研究人员评估了Daraxonrasib在既往接受过含铂化疗及PD-1/PD-L1免疫治疗后发生疾病进展的晚期RAS突变非小细胞肺癌患者中的疗效。截至数据截止日，在接受300毫克及以下剂量治疗的136例可评估患者中，该药物展现出了令人振奋的客观肿瘤缩小效应与持久的疾病控制。
| 剂量与亚组群体 | 客观缓解率（ORR） | 疾病控制率（DCR） | 中位缓解持续时间（DOR） | 18个月持续缓解率 |
|---|---|---|---|---|
| ≤120 mg 剂量组 | 31% | – | – | – |
| 160-220 mg 剂量组 | 34% | – | – | – |
| 300 mg 剂量组 | 37% | – | – | – |
| 拓展队列：全RAS突变亚群 (n=38) | – | 89% | 11.5个月 | 48% |
| 拓展队列：RAS G12突变亚群 (n=33) | – | 88% | 尚未达到（NE） | 51% |
从数据中可以看出，Daraxonrasib在多个剂量水平下均保持了超过30%的客观缓解率。更引人注目的是在扩展队列中，RAS突变患者的疾病控制率逼近90%，且半数响应患者的疗效维持长达18个月以上。综合药物暴露量与耐受性，研究团队已将每日200毫克推荐为后续3期关键试验的确立剂量。
安全性评估与副作用居家管理指南
在安全性方面，试验中99%的患者出现了任意级别的治疗不良事件，3级及以上不良反应发生率为54%，其中与治疗直接相关的3级及以上不良事件占30%。最常见的反应主要集中在皮肤和胃肠道。患者与家属在治疗期间应做好科学的日常护理配合：
- 皮疹管理：皮疹发生率超过30%，其中3级皮疹约为8%。建议治疗期间遵医嘱预防性使用局部润肤剂或外用皮质类固醇软膏，避免使用刺激性洁肤品，外出注意防晒遮阳。
- 消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）：腹泻是较为高频的不良反应（3级约为9%）。患者日常应坚持清淡易消化饮食，少食多餐，避免高纤维及生冷油腻食物。若出现轻度腹泻需及时补充口服补液盐，必要时在医生指导下使用止泻药物。
- 口腔黏膜炎与口腔溃疡：保持严密的口腔卫生，餐后使用温盐水或非酒精漱口水漱口，避免坚硬、过热或过酸的刺激性食物，防止黏膜损伤继发感染。
- 肺部感染与贫血监测：研究中观察到10%的3级肺炎和5%的贫血。患者在治疗期间若出现呼吸困难、持续咳嗽、体温升高或异常疲乏面色苍白，必须立即就医排查。
前沿药物全球可及性现状
监管进展方面，Daraxonrasib已在2026年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗经治晚期胰腺导管腺癌，成为全球首款获批上市的泛RAS靶向药物。在非小细胞肺癌领域，针对既往经治RAS突变患者的3期关键临床研究正在全球火热推进中。然而，对于国内急需用药的晚期肺癌患者，新药从国外获批到国内上市往往存在数年的“时间差”，前沿疗法可及性仍面临巨大挑战。
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【参考文献】
1. Arbour KC, Punekar S, Luo J, et al; RMC-6236-001 Investigators. Daraxonrasib for previously treated RAS-mutant non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2026;395(9):882-893. doi:10.1056/NEJMoa2504059
2. FDA approves first in class targeted therapy for metastatic pancreatic cancer. News release. FDA. August 26, 2026. Accessed September 3, 2026. https://tinyurl.com/4dt6cwnv
