乳腺癌患者在接受内分泌联合靶向治疗期间出现耐药突变该如何应对？对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂是标准的一线治疗方案。然而，肿瘤细胞在药物压力下往往会发生演变，其中ESR1基因突变是最常见的继发性耐药机制之一。美国食品药品监督管理局（FDA）正式加速批准了新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）卡米司群（Camizestrant）联合CDK4/6抑制剂——阿贝西利（唯择, Abemaciclib）、哌柏西利（爱博新, Palbociclib）或瑞波西利（凯丽隆, Ribociclib），专门用于治疗在AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间经FDA批准检测确认出现ESR1突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。同时，FDA亦批准了Guardant360 CDx液体活检作为识别ESR1突变状态的伴随诊断工具。
什么是ESR1突变与卡米司群的作用机制？
在HR+/HER2-乳腺癌的发展过程中，雌激素受体（ER）是驱动肿瘤生长的核心引擎。常规芳香化酶抑制剂通过切断体内雌激素来源来饿死肿瘤，但在长期的治疗压力下，肿瘤细胞的ESR1基因常发生获得性突变。这类突变导致雌激素受体即便在没有体内雌激素结合的情况下，也能处于持续自主激活状态，从而使AI类药物彻底失效。卡米司群作为新一代口服SERD药物，能够高亲和力地结合突变或野生型雌激素受体，不仅彻底阻断下游转录信号，还能诱导靶蛋白泛素化降解。通过与阿贝西利、哌柏西利或瑞波西利等CDK4/6抑制剂协同阻断细胞周期通路，双重锁死耐药肿瘤细胞的增殖途径。
SERENA-6临床研究证实了哪些关键获益？
本次FDA的加速批准主要基于全球关键性III期SERENA-6临床研究（NCT04964934）。该研究开创性地采用了基于血液循环肿瘤DNA（ctDNA）监测指导的前瞻性换药策略：患者在一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗过程中，通过定期液体活检监测到ESR1突变但影像学尚未进展时，即被随机分组接受卡米司群（每日75毫克）联合原CDK4/6抑制剂，或继续原方案治疗。
| 疗效评估指标 | 卡米司群 + CDK4/6抑制剂组 | 继续原方案（对照组） | 风险比（HR）与统计学意义 |
|---|---|---|---|
| 中位无进展生存期（PFS，首期分析） | 16.0 个月 | 9.2 个月 | HR 0.44 (95% CI: 0.31-0.60), P < 0.00001 |
| 中位无进展生存期（PFS，23.5个月随访） | 16.8 个月 | 9.2 个月 | HR 0.45 (95% CI: 0.34-0.59), P < 0.00001 |
| 中位二次无进展生存期（PFS2） | 25.7 个月 | 19.1 个月 | HR 0.63 (95% CI: 0.46-0.86), P = 0.00373 |
| 免于化疗/ADC中位生存时间 | 22.6 个月 | 18.7 个月 | HR 0.64 (95% CI: 0.47-0.87), P = 0.00375 |
| ctDNA总清除率 | 51.0% | 1.9% | 清除状态与OS获益显著相关 (HR 0.39) |
长达23.5个月的中位随访数据显示，早期转换为卡米司群方案使患者的疾病进展或死亡风险大幅降低了55%。值得注意的是，无论患者是否存在PIK3CA共突变（HR 0.41）或TP53共突变（HR 0.52），亦或是携带单点或多重ESR1突变，卡米司群联合方案均表现出一致且显著的生存获益。更为关键的是，早期干预显著推迟了患者需要接受细胞毒性化疗或抗体偶联药物（ADC）的时间，有效保护了患者长期的生活质量。
患者在治疗期间如何进行居家管理与不良反应应对？
卡米司群联合CDK4/6抑制剂作为口服靶向治疗组合，极大提升了患者的用药便利性，但在居家管理中仍需重点监测与科学应对潜在副作用：
- 骨髓抑制监测：与哌柏西利或瑞波西利联合时，中性粒细胞减少是常见不良反应。建议患者在用药前几个周期每2周复查一次血常规，出现发热应立即就医排查感染。
- 胃肠道反应管理：联合阿贝西利治疗时腹泻发生率较高。患者应常备洛哌丁胺等止泻药物，一旦发生稀便及早干预，日常饮食宜清淡易消化，避免高脂、辛辣食物，少量多次饮水以防脱水。
- 心电图与肝功能监测：联合治疗期间应遵医嘱定期检测心电图Q-T间期及肝肾功能指标，避免合并使用可能延长Q-T间期的其他药物。
- 定期分子监测：由于本方案以ctDNA监测到的ESR1突变为靶标，患者在稳定服药期间应配合医生制定的动态监测计划，密切追踪血液微小残留病灶变化。
海外新药获批对国内乳腺癌患者意味着什么？
目前，卡米司群已获得美国FDA批准上市，但该创新药物在中国大陆的注册上市及纳入医保仍存在一定的时间周期。面对内分泌耐药进展迅速的紧迫病情，许多患者面临着“境外有新药上市、境内暂时不可及”的现实难题。了解国际最前沿的获批信息，并借助专业规范的渠道获取海外原研药物，成为突破耐药瓶颈的重要途径。
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【参考文献】
1. FDA grants accelerated approval to a new breast cancer treatment. FDA. September 4, 2026. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-new-breast-cancer-treatment
2. FDA grants accelerated approval to camizestrant with a CDK4/6 inhibitor for ESR1-mutated HR-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer. FDA. September 4, 2026. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-camizestrant-cdk46-inhibitor-esr1-mutated-hr-positive-her2-negative
3. Bidard FC, Mayer EL, Park YH, et al. First-line camizestrant for emerging ESR1-mutated advanced breast cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):569-580. doi:10.1056/NEJMoa2502929
4. Bidard F-C, Mayer E, Park YH, et al. First-line camizestrant for emergent ESR1 mutations in advanced breast cancer: final progression-free survival results 2 from the phase III SERENA-6 trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA1007. doi:10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA1007
