前列腺癌发生远处转移且对内分泌治疗全面耐药后，患者该如何打破治疗天花板？面对这一临床痛点，细胞免疫治疗正在带来全新转机。美国FDA已正式批准靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的异体通用型γδ嵌合抗原受体T细胞疗法ADI-212的新药临床试验（IND）申请。这项代号为NCT07793435的1/2期临床研究即将启动入组，标志着实体瘤CAR-T疗法向前迈出了坚实一步。
实体瘤屏障难破？ADI-212创新设计直击微环境痛点
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中战绩斐然，但在以转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）为代表的实体瘤中，一直面临三大瓶颈：靶抗原异质性强、免疫抑制微环境深厚、自体细胞制备周期漫长。作为一款“现货通用型”（Off-the-shelf）细胞治疗产品，ADI-212在底层设计上进行了多项基因工程改造：
- 独特的γδ Vδ1 T细胞底盘：与传统αβ T细胞不同，γδ T细胞不依赖主要组织相容性复合体（MHC）即可识别靶标，移植物抗宿主病（GvHD）风险极低，真正实现了健康供者细胞的规模化预制。
- CRISPR/Cas9介导的MED12基因敲除：通过特异性敲除介体复合体亚基12（MED12），有效阻断T细胞在实体瘤浸润过程中的功能耗竭，提升CAR-T细胞在恶劣肿瘤环境下的持久作战能力。
- 膜锚定白介素-12（IL-12）装甲：将促炎因子IL-12锚定在细胞表面，精准局部重塑肿瘤微环境，既能强力激活抗肿瘤免疫级联反应，又大幅降低了系统性游离细胞因子引发的全身毒性。
| 对比维度 | 传统自体αβ CAR-T疗法 | 通用型γδ CAR-T（ADI-212） |
|---|---|---|
| 细胞来源 | 患者自身单核细胞采集 | 健康供者外周血预制（现货供应） |
| 制备周期 | 通常需3-6周等待期 | 即取即用，避免病情进展错失时机 |
| GvHD风险 | 受限于自体，若异体则风险高 | 天然无MHC限制，异体移植极低排斥 |
| 实体瘤浸润与装甲 | 容易在免疫抑制微环境中耗竭 | 配备膜锚定IL-12并敲除MED12，抗耗竭力强 |
临床前研究亮眼：无惧Treg抑制并持久抑制肿瘤再生
在第32届前列腺癌基金会科学年会上公布的临床前研究显示，ADI-212展现出高度的靶向特异性与杀伤效能。在体外22Rv1前列腺癌细胞模型中，相较于传统的PSMA αβ CAR-T细胞，该疗法展现了更强悍的细胞毒性，且释放的细胞因子谱更为平稳可控。
值得注意的是，实体瘤内部常富集大量免疫抑制性调节性T细胞（Treg），导致常规免疫细胞失活。实验证实，即使在高浓度Treg细胞存在的恶劣环境下，ADI-212依然能够有效扩增并持续释放穿孔素和颗粒酶完成靶向清除。在NOD scid gamma（NSG）免疫缺陷小鼠模型中，单次静脉注射低剂量ADI-212即可实现持久的肿瘤生长抑制；在首次接种15天后对对侧肢体进行二次肿瘤细胞“攻击”挑战时，该疗法依然能够迅速调动免疫记忆抑制二次成瘤，显示了极为可靠的长期保护机制。
NCT07793435临床试验设计与入组标准解析
这项多中心、开放标签的1/2期临床试验将在加利福尼亚州红木城等中心开展。研究采用标准的“3+3”剂量递增设计，主要探索最大耐受剂量（MTD）或最大评估剂量（MAD），并确立2期推荐剂量（RP2D），随后在剂量扩展阶段进一步验证临床客观缓解率（ORR）与影像学生存期（rPFS）。
患者入组的核心前置条件
- 病理与进展要求：组织学确认的mCRPC，伴有前列腺特异性抗原（PSA）进展、软组织病灶进展或骨转移进展，且经影像学确认存在PSMA高表达靶病灶。
- 既往治疗史要求：必须接受过至少2种雄激素受体途径抑制剂（如恩杂鲁胺、阿比特龙等）治疗；既往接受紫杉类化疗方案不得超过1线。
- 特定靶向史界限：允许既往接受过PARP抑制剂或单一疗程的PSMA靶向放射性配体疗法（如177Lu-PSMA-617），但禁止入组曾接受其他PSMA靶向疗法或任何既往CAR-T细胞治疗的患者。
- 预处理清淋方案：入组患者在细胞输注前将接受标准淋巴细胞耗竭预处理化疗，药物为氟达拉滨（福达华, Fludarabine）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide），以清除体内竞争性免疫细胞，为外源CAR-T定植营造空间。
接受前沿细胞治疗的居家管理与不良反应防范
尽管ADI-212进行了局部控释设计以优化安全性，但细胞免疫治疗的全身性反应仍需患者及家属建立科学的日常监护意识：
- 警惕细胞因子释放综合征（CRS）：在接受输注后的前两周内，需每日密切监测体温、心率与血氧。若突发38.5℃以上高热伴随寒战、胸闷或头晕，应立即联系主治团队进行IL-6受体拮抗剂或糖皮质激素评估。
- 神经毒性监测：家属可通过简单的书写、定向力问答（如时间、地点辨识）评估患者意识状态。如出现笔迹颤抖、嗜睡、言语不清等轻微神经异常，需第一时间住院观察。
- 感染防护与营养支持：经氟达拉滨与环磷酰胺清淋后，患者机体中性粒细胞及淋巴细胞水平骤降，极易发生机会性感染。居家期间应坚持熟食蒸煮、佩戴医用口罩，避免前往人群密集区，适量摄入高生物价蛋白以支持造血恢复。
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前列腺癌在进入晚期去势抵抗阶段后，传统内分泌与化疗方案的耐药窗口逐渐收窄。海外前沿的PSMA通用型CAR-T、双特异性抗体及新型放射性配体疗法，正成为许多晚期患者延续高质量生存的攻坚武器。然而，新药临床招募信息滞后、海外就医流程繁复、跨境抗癌靶向药获取渠道不畅等现实门槛，常令患者家庭陷入焦虑。
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【参考文献】
1. Adicet Bio Announces FDA Clearance of IND Application for ADI-212. News release. Adicet Bio, Inc. August 27, 2026. Accessed August 28, 2026. https://tinyurl.com/3bc2nzzt
2. A phase 1/2 trial of ADI-212 in mCRPC. ClinicalTrials.gov. Updated August 28, 2026. Accessed August 28, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07793435
3. Herrman M, Murthy P, Ding B, et al. ADI-212: a next-generation gene-edited and armored allogeneic CAR γδ T cell therapy targeting PSMA for prostate cancer. Poster presented at: Prostate Cancer Foundation Scientific Retreat; October 25, 2025. https://tinyurl.com/muk6eefe
