结直肠癌患者术前究竟该如何争取更高的肿瘤坏死率，甚至达到病理完全缓解（pCR）？临床上约85%的非转移性结直肠癌属于错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）型，传统观念中这类“冷肿瘤”对常规PD-1单抗单药几乎毫无反应。然而，发表于国际顶尖期刊《Clinical Cancer Research》的NEST 2期临床研究最新结果证实：采用博腾西利单抗（Botensilimab）联合巴斯替利单抗（Balstilimab）进行术前双免疫治疗，不仅一举攻破了pMMR结肠癌的耐药高墙，更在长期随访中实现了100%的无病生存率。
什么是NEST试验？全新双免疫方案重构术前治疗
NEST试验（NCT05571293）是一项在威尔康奈尔医学院/纽约长老会医院开展的单中心、开放标签2期临床研究，旨在评估博腾西利单抗联合巴斯替利单抗在可切除、非转移性结直肠癌中的可行性与疗效。博腾西利单抗是一种经过Fc端基因工程改造的新一代CTLA-4抗体，不仅能阻断免疫抑制信号，还能强力促进抗原呈递并清除肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）；而巴斯替利单抗则属于新型PD-1单抗，两者联用形成了强大的免疫协同效应。
研究入组队列分为两部分：队列A（NEST-1）接受1剂75 mg博腾西利单抗与2剂240 mg巴斯替利单抗（第1、15天给药），中位手术等待时间为29天；修订后的NEST-2方案（队列B与C）则在保持博腾西利单抗单次给药的同时，将巴斯替利单抗延长为4剂（第1、15、29、43天给药），中位手术等待时间延长至55天。值得注意的是，全组24例患者无一人因免疫不良反应导致预定手术延迟，完全达成了研究的主要可行性终点。
缓解率与生存数据：pMMR结肠癌迎来“病理级”消退
对于传统免疫疗法无效的pMMR患者，该联合方案展现出了令人惊艳的杀伤力。不仅肿瘤退缩显著，且随着术前用药疗程的延长与手术间隔的适度延后，主要病理缓解（MPR，即切除标本中残留存活肿瘤细胞≤10%）率呈现阶梯式提升。
| 疗效评估指标 | pMMR/MSS人群（n=22） | dMMR/MSI-H人群（n=4） | 全人群临床意义 |
|---|---|---|---|
| 病理客观缓解率（肿瘤退缩≥50%） | 59%（13/22例） | 100%（4/4例） | 证明双免疫能逆转冷肿瘤微环境 |
| 主要病理缓解率（MPR，残存≤10%） | 41%（9/22例） | 100%（4/4例） | 预示患者术后长期无复发概率极高 |
| 病理完全缓解率（pCR，残存0%） | 32%（7/22例） | 50%（2/4例） | 标本内完全无活体肿瘤，达到临床治愈标准 |
| 无病生存率（DFS，随访23-32个月） | 100% | 100% | 随访期内无任何一例患者发生局部复发或远处转移 |
| 术前循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率 | 88%（7/8例可评估者） | 100% | 分子层面微小残留病灶被提前清除 |
在长期生存结局方面，队列A中位随访32.2个月，队列B与C中位随访23.5个月，全组患者的无病生存率（DFS）维持在惊人的100%。更为关键的是，88%的患者在手术切除前其血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）即转为阴性，且所有患者在手术完成后均未检出ctDNA，证实该疗法具有彻底清除术前微转移病灶的深层潜力。
突变类型如何影响疗效？基因检测是精准施策前提
尽管联合疗法打破了错配修复状态的界限，但肿瘤内在的基因突变仍然是决定应答的关键风向标。生物标志物亚组分析指出：携带KRAS G12D突变或具有活化型BRAF突变的肿瘤，在本试验中未观察到明显的病理缓解；然而，在携带其他类型KRAS/BRAF突变或全野生型的19例肿瘤中，仅有3例（14%）未取得缓解（P=0.048）。这一数据强烈提示肠癌患者在制定新辅助免疫策略前，务必完成全面的二代基因测序（NGS），规避潜在耐药突变，锁定优势获益靶向。
微观免疫微环境重塑：冷肿瘤究竟是如何被“点燃”的？
研究团队通过高通量多重免疫荧光技术对28.6万余个免疫细胞进行了深度空间分析，揭示了该方案在微观层面的奇迹转化：
- 效应细胞激增：治疗后切除的肿瘤标本相较治疗前基线，CD8阳性杀伤性T细胞密度暴增了13倍，而起免疫阻抑作用的FOXP3阳性调节性T细胞（Treg）出现数量下调。
- 细胞浸润密度分化：对治疗产生缓解的肿瘤标本中，免疫细胞浸润密度达到3.1 cells/µm²，显著高于无缓解者的0.52 cells/µm²（P=0.0048）。其中，CD8+ T细胞和B细胞在缓解者中合计占比高达34%，形成了高度协同的免疫杀伤浸润巢。
- 病理学特征：达到MPR的患者瘤床常呈现出特征性的“克罗恩病样淋巴反应”，该强效抗肿瘤免疫反应在缓解组织中的检出率高达73%，远超无应答组织的13%（P=0.028）。
治疗期间的不良反应与居家安全管理全指南
强效的双免疫激活在带来深度杀伤的同时，也对患者机体的免疫耐受提出了挑战。在NEST试验中，全组未记录到4级毒性事件，但免疫介导的不良反应（irAE）需要严谨防范：
- 胃肠道毒性（免疫性肠炎）：队列A中出现1例2级腹泻/肠炎，通过使用抗TNF单抗英夫利西单抗（Remicade）迅速逆转；在延长周期的NEST-2队列中，有患者出现需大剂量皮质类固醇激素控制的免疫性肠炎或肌炎。居家期间，患者若记录到每日排便次数较基线增加3次以上，或伴随腹部绞痛、便血，切勿自行服用止泻药，应第一时间联络主治团队评估是否启动糖皮质激素干预。
- 输注与全身反应（发热、寒战、乏力）：早期队列中半数患者在输注后出现低至中度发热与周身乏力。建议居家中保证充分水分摄入（每日1500-2000毫升），适量备用非甾体类解热镇痛药，并密切监测体温波动。
- 日常饮食与心理调节：治疗期间应遵循高蛋白、易消化、少渣饮食原则，避免坚硬、辛辣、生冷食物对肠道黏膜造成物理刺激。由于新辅助免疫可能缩短手术范围甚至带来保肛机遇，患者及家属应保持积极配合心态，定期进行血常规、肝肾功能与心肌酶谱监测。
前沿新药全球可及性与患者破局通道
目前，博腾西利单抗与巴斯替利单抗的双免疫组合尚未在中国大陆正式获批上市，全球多项关键性注册临床研究正在加速推进中。国内许多面临局部晚期、低位直肠保肛困难或传统化疗耐药风险的pMMR肠癌患者，常常面临“国外有好药、国内难获取”的信息与地理壁垒。
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【参考文献】
1. Shah MA, Hissong E, Jafari MD, et al. Neoadjuvant botensilimab/balstilimab for localized mismatch repair proficient and deficient colon cancer: results of the NEST phase 2 clinical trial. Clin Cancer Res. Published online 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-0998
2. Hissong E, Jafari D, Khan S, et al. Neoadjuvant botensilimab (BOT) plus balstilimab (BAL) in resectable mismatch repair proficient (pMMR) and deficient (dMMR) colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 4):207. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.207
