面对BRAF V600突变转移性黑色素瘤，临床上究竟应该先用靶向药物快速压制肿瘤，还是先用双免联合建立长久免疫应答？这是困扰无数患者与临床医生的核心痛点。随着国际权威期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）发表SECOMBIT试验的生物标志物分析结果，这一难题迎来了确定性的血液检测指导标准——血清胸苷激酶活性（TKa）。研究表明，通过检测基线TKa水平，能够精准判断患者的肿瘤增殖活跃度，并指导以恩考芬尼（毕太维, Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）靶向组合，以及纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）联合伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）免疫组合为核心的最佳用药顺序。
什么是血清TKa？为何能成为生存预后的金标准？
胸苷激酶（TK1）是参与DNA合成与细胞分裂的关键酶。当癌细胞快速分裂并进入有丝分裂末期时，TKa会释放入血，成为直接反映体内肿瘤增殖活跃程度的“活体晴雨表”。与传统的肿瘤标志物或静态基因突变检测相比，TKa更能动态捕捉肿瘤细胞的活跃分裂状态。
在SECOMBIT临床研究的亚组分析中，研究人员以110个DiviTum活性单位为中位界值，将81例可评估基线血清样本的患者严格分为低TKa组（41例）与高TKa组（40例）。中位随访长达61个月的结果证实，基线TKa水平与患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）高度相关。在校正了年龄、性别、肿瘤分期、转移部位数量及乳酸脱氢酶（LDH）水平的多变量分析中，TKa是唯一能独立预测患者总PFS（HR 2.54, P=0.007）和总生存期（HR 3.31, P=0.002）的基线血液标志物。
| 生存预后评估指标 | 低TKa组 (n=41) | 高TKa组 (n=40) | 风险比 (HR) 及统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 5年首线无进展生存率 (First PFS) | 43.3% | 27.5% | HR 1.68 (P = 0.062) |
| 5年总无进展生存率 (Total PFS) | 60.8% | 35.0% | HR 2.47 (P = 0.004) |
| 5年总生存率 (OS) | 70.7% | 36.9% | HR 3.08 (P < 0.001) |
用药顺序如何抉择？三明治策略为何能逆转高危预后？
过去，临床针对BRAF突变黑色素瘤普遍倾向于参考DREAMseq研究结论，即优先采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免治疗，进展后再使用恩考芬尼联合比美替尼。然而，SECOMBIT研究的深入分层推翻了“一刀切”的传统认知，揭示了不同增殖负荷患者对治疗序贯模式的截然不同反应：
- 低TKa群体（增殖缓慢型）：首选一线双免疫治疗。低TKa患者的肿瘤增殖速度相对温和，机体免疫系统有充足的时间被激活并建立持久屏障。此类患者首选双免疫治疗或序贯靶向治疗均可取得优异效果，其5年总生存率高达70.7%，盲目加入短期诱导治疗并不会带来额外增益。
- 高TKa群体（极度侵袭型）：推荐“三明治”（Sandwich）诱导策略。如果高TKa患者直接采用长期一线靶向治疗（A组），其60个月的总PFS率断崖式跌落至仅10%，极易迅速耐药；而采用短期恩考芬尼联合比美替尼靶向诱导，快速削减肿瘤负荷并抑制细胞分裂，紧接着切换为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗免疫治疗，疾病进展时再重新启用靶向治疗（C组三明治模式），其预后得到了惊人逆转，生存曲线几乎追平了低危患者。
研究者指出，早期短暂的靶向介入能迅速遏制高增殖肿瘤的“失控式”暴发，为后续免疫药物起效争取关键窗口期，从根本上改善了侵袭性黑色素瘤患者的长期生存机会。
双靶与双免联合治疗的居家管理与副作用应对
无论采取何种序贯路径，靶向与免疫药物的毒副作用管理都是保障疗效的前提。患者及家属在居家治疗期间应重点关注以下维度：
- 靶向药物（**恩考芬尼** + **比美替尼**）管理：常见不良反应包括疲劳、恶心、腹泻、发热、皮疹以及关节痛。服药期间需密切监测肝肾功能及眼科症状（如视物模糊），若出现2级以上皮疹或严重腹泻，应及时在主治医生指导下进行对症处理或阶梯剂量调整，切忌自行盲目停药。
- 免疫检查点抑制剂（**纳武利尤单抗** + **伊匹木单抗**）管理：双免疫联合的免疫相关不良事件（irAEs）发生率相对较高，包括免疫性肠炎、免疫性肝炎、皮炎以及垂体炎或甲状腺功能减退。居家期间，家属需记录患者每日排便次数与性状，警惕持续性水样便、极度乏力或食欲不振，一旦发现征兆须尽早使用皮质类固醇干预。
- 营养支持与定期随访：保证充足的高蛋白与微量元素摄入，避免生冷辛辣以保护胃肠道黏膜；严格遵循医嘱每8至12周进行影像学评估，并结合血液生化与TKa等增殖指标实施动态监测。
前沿抗癌新药的可及性与保障路径
目前，纳武利尤单抗与伊匹木单抗在中国大陆已获批多项适应症，并在部分地区纳入普惠型商业健康保险；而在BRAF/MEK靶向领域，虽然BRAF V600靶点已有相关药物上市，但如恩考芬尼与比美替尼等特定原研靶向组合在部分发展中国家或区域的准入时效与医保报销仍存在差异，高昂的长期治疗开销对许多家庭构成了现实挑战。
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【参考文献】
1. Helgadottir H, Capone M, Ridolfi L, et al. Circulating thymidine kinase activity predicts survival and optimal treatment sequencing in BRAF-mutated metastatic melanoma in the SECOMBIT trial. Clin Cancer Res. Published online August 24, 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-1402
2. Ascierto PA, Casula M, Bulgarelli J, et al. Sequential immunotherapy and targeted therapy for metastatic BRAF V600 mutated melanoma: 4-year survival and biomarkers evaluation from the phase II SECOMBIT trial. Nat Commun. 2024;15(1):146. Published 2024 Jan 2. doi:10.1038/s41467-023-44475-6
3. New publication broadens the potential of DiviTum TKa in immuno-oncology. News release. Biovica International AB. August 25, 2026.
