胰腺癌一线化疗耐药后，患者究竟还能选择什么有效方案？长期以来，胰腺导管腺癌（PDAC）因恶性程度极高、起病隐匿，被称为“癌中之王”。绝大多数患者确诊时已处于局部晚期或广泛转移状态，而在吉西他滨或氟尿嘧啶类化疗方案进展后，后续二线治疗不仅选择匮乏，客观缓解率通常仅在10%左右，中位总生存期往往难以突破半年。更严峻的是，超过90%的胰腺癌患者携带不同类型的RAS基因突变，但长期缺乏广谱、强效的靶向药物。如今，这一临床僵局终于被打破——美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准全球首款口服RAS(ON)泛抑制剂Daraxonrasib（商品名：Rasonque，研发代号：RMC-6236），用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗或不耐受强效联合化疗的成人转移性胰腺导管腺癌患者。
什么是Daraxonrasib与RAS(ON)抑制机制？
要理解Daraxonrasib的划时代意义，首先需要明确RAS通路在胰腺癌中的关键作用。在人体正常细胞中，RAS蛋白像一个分子开关，在“结合GDP的失活态（OFF）”与“结合GTP的激活态（ON）”之间交替切换，调控细胞生长与分裂。然而在胰腺导管腺癌中，RAS基因突变（尤其是KRAS G12D、G12V、G12R等）会导致该蛋白锁定在“常开（ON）”状态，驱动癌细胞无休止地增殖和转移。
既往已上市的部分针对KRAS G12C的靶向药，仅能作用于失活态的RAS(OFF)构象，且KRAS G12C突变在胰腺癌中占比不足2%。而Daraxonrasib作为一种高选择性的口服RAS(ON)三聚体抑制剂，能够直接靶向处于活化状态的RAS(ON)蛋白，广泛抑制包括KRAS G12X突变型以及非G12突变在内的多种RAS变体。这种不拘泥于单一微小突变亚型的泛RAS靶向机制，使得该药能够覆盖绝大多数胰腺癌人群，填补了广谱RAS驱动基因靶向治疗的历史空白。
RASolute 302临床数据：生存期全面翻倍
本次FDA批准的核心依据，是2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的全球随机对照3期临床试验——RASolute 302（NCT06625320）研究结果。该研究在6个国家、59家权威医学中心开展，共纳入既往接受过基于吉西他滨或氟尿嘧啶方案治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌患者，对比了Daraxonrasib（300 mg口服，每日一次）与研究者自选标准化疗方案的疗效与安全性。
中期分析数据显示，在无论是否存在RAS G12突变的全人群中，Daraxonrasib均展现出压倒性的抗肿瘤疗效：
| 疗效指标 | Daraxonrasib治疗组 | 研究者自选化疗组 | 风险比（HR）/ 统计学差异 |
|---|---|---|---|
| 全人群中位总生存期（OS） | 13.2 个月 | 6.7 个月 | HR = 0.40（死亡风险降低60%） |
| RAS G12突变人群中位OS | 13.2 个月 | 6.6 个月 | HR = 0.40（P = 5.9×10⁻¹⁰） |
| 12个月总生存率 | 53.3% | 18.7% | 提高近3倍 |
| 全人群中位无进展生存期（PFS） | 7.2 个月 | 3.6 个月 | HR = 0.49（疾病进展风险降低51%） |
| RAS G12突变人群中位PFS | 7.3 个月 | 3.5 个月 | HR = 0.45（P = 3.2×10⁻⁹） |
| 客观缓解率（ORR） | 31.6% | 11.2% | P < 0.0001 |
| 疼痛症状恶化延迟时间 | 9.2 个月 | 3.8 个月 | HR = 0.51（显著延缓癌痛发生） |
| 全身健康状况/生活质量恶化延迟时间 | 5.7 个月 | 2.6 个月 | HR = 0.60（P = 0.0002） |
从数据可以看出，Daraxonrasib将既往化疗失败胰腺癌患者的中位总生存期直接由6.7个月提升至13.2个月，足足延长了近一倍，且超过一半的患者生存期超过了1年。客观缓解率从传统化疗的11.2%跃升至31.6%，不仅大幅缩小了肿瘤病灶，更为患者争取到了更长的无疾病进展生存时间。
生活质量与居家副作用精细化管理
除了硬性生存指标的飞跃，RASolute 302研究还证实，Daraxonrasib显著推迟了患者癌性疼痛恶化的时间（中位9.2个月对比化疗组的3.8个月），并将整体生活质量恶化时间延长了超过一倍。在安全性方面，Daraxonrasib组≥3级治疗相关不良反应发生率为43.6%，显著低于化疗组的57.5%；因毒副反应导致停药的比例仅为1.2%，而化疗组高达11.2%。
为了确保治疗持续获益，患者及家属需掌握该药常见不良反应的居家应对原则：
- 皮疹与皮肤反应（发生率约85%）：多数为轻中度皮疹或甲沟炎。居家应避免使用刺激性碱性皂液，沐浴后及时涂抹无香精保湿润肤剂。若出现发红、丘疹，可在主管医生指导下外用弱效糖皮质激素软膏或口服抗组胺药，合并感染时需遵医嘱联用抗生素软膏。
- 腹泻与消化道症状（腹泻58%、恶心46%、口腔炎53%）：用药期间宜采取高蛋白、易消化、少渣饮食，避免生冷辛辣。发生轻度腹泻时，需及时补充电解质水，预防脱水；腹泻频繁时可遵医嘱按阶梯服用洛哌丁胺。保持口腔清洁，饭后使用温和漱口水漱口，预防严重口腔黏膜炎。
- 疲劳与食欲减退（疲劳23%、食欲下降17%）：合理安排作息，采取少食多餐策略，适当增加鱼肉、蛋奶等优质蛋白质摄入，必要时在临床营养师指导下补充医用口服营养制剂（ONS）。
- 警惕肺部毒性（间质性肺炎）：虽然极为罕见（3期试验发生率为0.4%），但若在服药期间突然出现不明原因的进行性呼吸困难、干咳或低热，必须立即停药并紧急就医行胸部CT筛查。
前沿抗癌药物如何打破可及性时差？
目前，Daraxonrasib已在美国正式获得FDA批准上市，标志着胰腺癌二线治疗正式迈入精准靶向时代。然而，对于中国大陆的晚期胰腺癌患者而言，新药从国外FDA获批到国内NMPA审批、进口上市乃至纳入医保目录，往往存在数年的“审批与可及性时差”。对于疾病进展迅速的胰腺癌患者，时间就是生命，每一位患者都无法在漫长的等待中耗费生存机会。
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【参考文献】
1. FDA Approves First in Class Targeted Therapy for Metastatic Pancreatic Cancer. FDA. August 26, 2026. Accessed August 26, 2026. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-class-targeted-therapy-metastatic-pancreatic-cancer?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
2. Wolpin BM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. Presented at: 2026 ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2026; Chicago, IL.
