晚期黑色素瘤患者在接受抗PD-1免疫治疗耐药后，后续还有哪些有效的治疗方案？对于已经历过PD-1抑制剂甚至靶向治疗失败的患者而言，临床可供选择的后线方案极度匮乏，传统化疗或重试既往免疫制剂的有效率往往低至10%左右。2026年8月6日，美国FDA正式加速批准溶瘤病毒疗法Vusolimogene oderparepvec（RP1）联合纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab），用于治疗既往接受过抗PD-1抗体治疗后进展的不可切除或转移性晚期黑色素瘤患者。这一里程碑式的获批，为面临绝境的晚期黑色素瘤患者开辟了一条全新的免疫重塑通路。
什么是溶瘤病毒RP1？它如何逆转PD-1耐药？
RP1（研发代号：vusolimogene oderparepvec-wtpg）是一种基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）经过基因工程改良的新型溶瘤免疫疗法。它具备双重抗癌机制：
- 靶向溶瘤与抗原释放：RP1能够选择性地在肿瘤细胞内部复制并导致其裂解破裂。在破坏肿瘤细胞的过程中，RP1会释放大量肿瘤特异性抗原和危险信号分子。
- 激活全身免疫应答：通过基因工程修饰，RP1表达特定的免疫刺激蛋白，将原先对免疫细胞“冷漠”的免疫冷肿瘤转化为充满活性的免疫“热肿瘤”。当联合使用纳武利尤单抗这一PD-1阻断剂时，能够解除免疫刹车，诱导全身T细胞对远处未注射的转移病灶发起攻击，即产生全身性的“远端效应（Abscopal Effect）”。
IGNYTE关键临床研究：数据如何证实其确切疗效？
RP1的加速批准主要基于关键注册临床试验IGNYTE（NCT03767348）队列的研究结果。该研究共纳入140例在抗PD-1治疗中或治疗后疾病进展的不可切除III B至IV期皮肤黑色素瘤患者。所有患者均接受RP1瘤内注射联合纳武利尤单抗静脉输注。
| 临床终点指标 | IGNYTE临床研究数据表现 | 临床意义解读 |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 33.6% | 对于PD-1耐药的难治性患者，超过三分之一获得肿瘤显著缩小 |
| 完全缓解率（CR） | 15.0% | 部分患者实现全身病灶影像学完全消失 |
| 中位缓解持续时间（DoR） | 24.8个月 | 疗效持久，展现出免疫治疗特有的“长尾效应” |
| 3年总生存率（3-Year OS） | 47.8% | 近一半患者生存期突破3年，其中获得缓解者3年存活率高达80%至85% |
| 3-4级治疗相关不良反应 | 约13.0%（4级仅3.6%） | 系统毒性极低，80岁以上高龄患者亦可耐受 |
尤为关键的是，研究中无论是接受直接注射的病灶，还是未接受注射的远端转移病灶，肿瘤缩小的比例基本相当。这为该联合疗法诱导全身性系统抗肿瘤免疫提供了强有力的临床依据。
相比TIL细胞疗法与传统化疗，RP1方案有哪些核心优势？
在RP1获批之前，针对PD-1耐药黑色素瘤获批的细胞治疗方案为Lifileucel（TIL细胞疗法）。虽然TIL疗法具有突破性价值，但其临床应用面临着极高的准入门槛：
- 患者身体耐受性要求苛刻：TIL治疗前必须进行高强度的清淋化疗，回输后还需使用大剂量白介素-2（IL-2），伴随着显著的骨髓抑制、感染风险与重度毒副反应，大部分体能状态较弱或合并活动性脑转移的患者无法承受。
- 组织获取与制备失败风险：TIL疗法需要手术切除足够体积的肿瘤组织进行体外淋巴细胞扩增，部分患者因肿瘤部位特殊无法取材，或因扩增失败而错失治疗时机。
- 可及性与便利度更高：相比之下，RP1联合纳武利尤单抗无需清淋化疗和住院重症监护，毒副反应大多轻微且局限于注射局部或低级别发热，不仅适用于更广泛的广泛期患者，甚至可在门诊条件下开展规范化给药。
瘤内注射实操要点：患者与家属需要了解的临床细节
RP1不同于常规口服或静脉注射药物，其独特的瘤内注射给药方式在临床实操中需要多学科紧密配合：
- 浅表与深部病灶联合注射：临床亚组分析表明，同时对浅表（如皮肤、浅表淋巴结）及深部内脏转移病灶进行注射的患者，其客观缓解率显著高于仅注射浅表病灶的患者。因此，浅表病灶常由皮肤科或肿瘤科医生直接操作，而肺部、深部淋巴结等内脏病灶则需介入放射科在超声或CT引导下精准注射。
- 生物安全性与接触防护：RP1虽然是减毒且不会在健康人体中复制的单纯疱疹病毒改造株，未观察到人际传播，但在给药初期，患者仍需注意注射局部的敷料清洁，避免严重免疫缺陷的家庭成员直接接触破损渗液。
- 超进展与假性进展辨识：局部溶瘤与免疫细胞浸润可能导致短期内注射部位暂时增大或出现红肿，这往往是免疫激活的信号，需由专业肿瘤科医生结合影像学及全身状态综合评估，切勿盲目停药。
全球上市进展与国内患者获取前沿药物的途径
截至2026年第三季度，RP1在美国已通过加速批准正式进入临床商业化阶段，而验证其长期总生存获益的全球随机对照III期临床试验IGNYTE-3（NCT06264180）正在全力推进中。然而，对于中国大陆的晚期黑色素瘤患者而言，该药在国内尚未递交上市申请，新药审评和临床转化通常存在数年的时间窗口。
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【参考文献】
1. FDA grants accelerated approval to vusolimogene oderparepvec-wtpg in combination with nivolumab for melanoma. FDA. Updated August 6, 2026.
2. Wong MK, Milhem MM, Sacco JJ, et al. RP1 combined with nivolumab in advanced anti–PD-1–failed melanoma (IGNYTE). J Clin Oncol. 2025;43(33):3589-3599. doi:10.1200/JCO-25-01346
3. Wong MKK, Sacco JJ, In GK, et al. A 3-year landmark overall survival analysis of RP1 plus nivolumab in patients with anti–PD-1–failed melanoma from the IGNYTE clinical trial. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):9518. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.9518
4. Luke JJ, Davar D, Andtbacka RH, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) recommendations on intratumoral immunotherapy clinical trials (IICT): from premalignant to metastatic disease. J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008378. doi:10.1136/jitc-2023-008378
5. Ma VT, Steimle AK, Patel JD, et al. Updates on intratumoral therapies in melanoma. Cancer. 2026;132(13):e70400. doi:10.1002/cncr.70400
