晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）既往治疗失败后，患者该何去何从？面对这种侵袭性极强、传统化疗容易耐药且被称为免疫“冷肿瘤”的罕见恶性肿瘤，全球范围内长期处于“缺乏标准后线治疗”的临床困境。如今，免疫治疗领域的重磅突破正在改变这一现状。中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理双特异性抗体奥帕司妥单抗（Opamtistomig）单药治疗既往接受过治疗的晚期肺外神经内分泌癌患者的新药上市申请（NDA），此前该适应症已被纳入优先审评程序。本文将全面解析该创新疗法的双靶向作用机制、关键临床有效性数据以及患者居家应对策略。
双靶点协同：攻克“冷肿瘤”的全新机制是什么？
晚期肺外神经内分泌癌恶性程度高、进展迅速，大部分患者在接受一线含铂化疗后短期内复发，而传统PD-1/PD-L1单抗单药在“冷肿瘤”环境下的响应率往往极低。奥帕司妥单抗基于前沿的双抗研发平台构建，同时靶向PD-L1免疫检查点与4-1BB共刺激受体，展现出“双重协同”的免疫激活机制：
- 松开免疫刹车：特异性阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制信号；
- 踩下激活油门：在肿瘤微环境中富集并有条件地激活4-1BB共刺激信号通路，重新活化耗竭的T细胞，强效促进细胞毒性T细胞的增殖与浸润；
- 破解耐药难题：4-1BB激动效应能够有效逆转PD-1/PD-L1通路原发或继发耐药，将免疫微环境由“冷”转“热”，实现强效抗肿瘤免疫反应。
若顺利获批，奥帕司妥单抗有望成为全球首款上市的4-1BB靶向药物兼首款激动型抗体，推动4-1BB成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3之后第四个取得商业化成功的肿瘤免疫靶点。
临床疗效如何？关键临床试验数据深度解读
支持该药申请上市的关键临床证据主要来自一项评估其治疗晚期恶性实体瘤与神经内分泌癌的1/2期多中心临床研究（NCT05170958），相关研究数据曾亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，展现出突破性的客观缓解率与持久的生存获益。
| 疗效评估指标 | 整体EP-NEC评估人群（n=45） | 推荐2期剂量组（15 mg/kg） |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 33.3%（均为部分缓解PR） | 33.3% |
| 疾病控制率（DCR） | 51.1% | 48.5% |
| 中位缓解持续时间（mDOR） | 5.3个月 | 持续随访中 |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 2.8个月 | 数据基本一致 |
| 6个月总生存率（6-month OS rate） | 61.7% | 中位OS尚未达到 |
对于既往接受过多线化疗失败的难治性肺外神经内分泌癌患者而言，33.3%的客观缓解率和超50%的疾病控制率极具临床价值。在中位随访8.5个月时，整体人群的中位总生存期尚未达到，充分证明了免疫双抗治疗在此类高侵袭性肿瘤后线治疗中的深远潜力。
如何应对不良反应？患者居家安全管理指南
双特异性抗体在强效激活免疫反应的同时，患者及家属在治疗期间仍需警惕免疫相关不良事件（irAE）。科学规范的居家观察与护理有助于及早识别风险，确保抗肿瘤治疗顺利推进：
- 胃肠道毒性监测：若出现持续腹痛、稀便或腹泻次数明显增多，需警惕免疫相关结肠炎，切忌擅自盲目服用止泻药，应及时联系主治医师评估；
- 肝肺功能指标随访：遵医嘱定期检测转氨酶、胆红素及血常规。若居家期间出现不明原因的发热、乏力、胸闷、干咳或活动后气促，需警惕免疫性肺炎或肝炎可能；
- 输注反应防范：在静脉给药后24至48小时内，注意监测体温与皮疹变化，遵医嘱进行预处理，出现轻度寒战或皮疹应卧床休息并保持皮肤清洁；
- 营养支持与体力维护：神经内分泌肿瘤患者多伴有营养消耗，日常饮食建议选择高蛋白、易消化食物，少量多餐，避免刺激性饮食，保持适度体力活动以改善疲乏状态。
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晚期肺外神经内分泌癌一度陷入“少药可用”的困境。从获得中国NMPA突破性疗法认定、美国FDA孤儿药资格与快速通道资格，到如今正式获CDE受理上市申请并纳入优先审评，奥帕司妥单抗正在加速从临床试验走向临床实用。然而，新药审评审批、医保落地与区域供应往往存在时间差，面对疾病进展的紧迫威胁，许多患者常处于信息匮乏与药物可及性受阻的焦灼之中。
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【参考文献】
1. Leads Biolabs’ opamtistomig (PD-L1/4-1BB bispecific antibody) NDA accepted by NMPA, poised to become world’s first approved 4-1BB-targeting therapy. News release. Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. August 21, 2026. Accessed August 21, 2026. https://www.prnewswire.com/news-releases/leads-biolabs-opamtistomig-pd-l14-1bb-bispecific-antibody-nda-accepted-by-nmpa-302834891.html
2. Lu M, Zhang P, Luo S, et al. A novel and uniquely designed bispecific antibody (LBL-024) against PD-L1 and 4-1BB in patients with advanced malignant tumors and neuroendocrine carcinoma: a report of safety and robust efficacy of LBL-024 monotherapy in phase I/II, first-in-human, open-label, multicenter, dose escalation/expansion study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):4010. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4010
