晚期肾透明细胞癌（ccRCC）在经历VEGFR靶向药物耐药后，后续该如何选择治疗方案？许多患者与家属在二线治疗中往往面临缓解率低、疾病进展迅速的双重困境。近期发表于权威期刊《泌尿生殖肿瘤学临床》（Clinical Genitourinary Cancer）的II期KEYPAD/ANZUP 1601临床试验（NCT03280667）结果，为靶向耐药后的晚期肾透明细胞癌患者带来了一种全新联合策略：帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合地舒单抗（安加维, Denosumab）。
什么是KEYPAD研究？免疫联合骨保护剂的机制突破
在晚期肾透明细胞癌中，骨转移不仅发生率高，还会显著破坏患者的骨骼微环境与免疫反应。RANKL抑制剂地舒单抗常用于预防骨相关事件（SRE），但前沿免疫学研究表明，RANKL信号通路同样深度参与了肿瘤微环境的免疫逃逸。当抗PD-1抗体帕博利珠单抗解除T细胞的“免疫刹车”时，地舒单抗能够重塑肿瘤微环境，降低骨髓源性抑制细胞活性，两者协同发挥抗肿瘤功效。KEYPAD研究是全球首个探索抗PD-1免疫治疗联合RANKL抑制剂治疗晚期肾癌的临床试验。
KEYPAD临床研究核心疗效数据盘点
该研究共纳入59例既往接受过VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的晚期或不可切除ccRCC患者。在中位随访40个月的长期观察中，共58例可评估患者展现出显著的抗肿瘤活性。其主要疗效与类似二线历史研究对比如下：
| 临床评估指标 | KEYPAD研究（帕博利珠单抗+地舒单抗） | 历史二线免疫单药数据（如CheckMate 025） |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 31%（均为部分缓解PR） | 约 21.5% – 25% |
| 疾病控制率（DCR，6个月） | 57% | – |
| 中位无进展生存期（PFS） | 7.5个月（95% CI: 4.0-11.0） | 2.7 – 5.6个月（纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）组为4.6个月） |
| 6个月无进展生存率 | 53% | 30% – 46% |
| 中位缓解持续时间（DoR） | 17.0个月 | 约 12.0 – 15.0个月 |
| 首次骨相关事件发生时间 | 前25%患者发生时间长达37个月 | – |
从数据可见，帕博利珠单抗与地舒单抗联合方案不仅在客观缓解率上达到了31%，中位无进展生存期（7.5个月）与6个月PFS率（53%）更全面优于过往单药抗PD-1免疫治疗（如纳武利尤单抗）或靶向药物依维莫司（飞尼妥, Everolimus）的二线数据，为延缓疾病进展提供了有力保障。
联合用药的不良反应与居家管理策略
在安全性方面，该联合方案并未出现预料之外的新型毒性反应，但整体不良事件发生率仍需密切监测。数据显示，98%的患者发生了任何级别的不良事件，3/4级严重不良反应发生率为64%；免疫相关不良反应（irAE）发生率为32%，主要表现为免疫性肺炎、心肌炎和结肠炎。22%的患者因毒性终止治疗。患者在接受联合治疗期间，应做好以下维度的居家应对与监测：
- 下颌骨坏死预防：地舒单抗长期使用有引发下颌骨坏死（ONJ）的风险（本研究出现1例3级ONJ）。用药前必须完成彻底的口腔检查，治疗期间严格保持口腔清洁，避免拔牙等侵入性牙科手术。
- 免疫性肺炎与心肌炎监测：密切观察呼吸与心率变化。若出现活动后呼吸困难、无诱因干咳、胸闷、心悸或全身乏力，切忌单纯当作感冒对待，需第一时间就医筛查心肌酶谱与肺部高分辨率CT。
- 胃肠道与结肠炎管理：若出现每天排便次数较平时增加3次以上、腹痛或黏液便，应警惕免疫性结肠炎，禁止擅自服用止泻药，须由主管医生评估是否启动皮质类固醇治疗。
- 低钙血症预防与饮食搭配：地舒单抗注射后易引起血钙下降，居家期间应遵医嘱每日补充钙剂与维生素D，多摄入乳制品、深绿色蔬菜，并定期复查血清电解质。
前沿方案获取难？MedFind为肾癌患者打破信息与药物壁垒
尽管帕博利珠单抗与地舒单抗均已在国内外上市，但在晚期肾癌二线及耐药后的联合应用，许多患者由于缺乏对国际最新临床进展的了解，依然停留在传统单药更换的局限中。面对高昂的自费压力、不同剂型规格的获取门槛，以及用药期间复杂的方案调整，患者亟需专业、合规的护航通道。
作为专注于癌症患者全球医疗赋能的互助平台，MedFind始终致力于消除前沿医学的“信息时差”：
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面对晚期肾癌耐药，科学的联合方案正在重新定义生存期。MedFind愿与每一位患者同行，共同跨越疾病阻碍。
【参考文献】
1. Harris CA, Zebic DS, Morris MF, et al. Pembrolizumab and denosumab in clear-cell renal-cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2026;24(5):102585. doi:10.1016/j.clgc.2026.102585
2. Motzer RJ, Escudier B, George S, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020;126(18):4156-4167. doi:10.1002/cncr.33033
3. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803-1813. doi:10.1056/NEJMoa1510665
