晚期非小细胞肺癌（NSCLC）确诊时若属于PD-L1阴性（TPS<1%），且没有EGFR或ALK等靶向突变，患者该如何选择一线治疗方案？在晚期肺癌总人群中，这类PD-L1阴性患者占据了近一半（约48%）的比例。长期以来，传统的PD-1单抗联合化疗在该群体中的客观缓解率与生存期并不理想，中位无进展生存期（PFS）往往仅有6个月左右；而传统的双免疫检查点阻断（PD-1单抗联合CTLA-4单抗）虽然能增强免疫应答，却伴随着高发生率的免疫相关毒性反应，令许多体质偏弱的患者望而却步。如何既增强抗肿瘤免疫浸润，又兼顾用药耐受性？国内权威胸部肿瘤团队在《Nature Communications》上发表的LungCadX临床研究，为PD-L1阴性肺癌患者带来了全新的破局方向。
图：卡度尼利单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性肺癌研究
双特异性抗体机制：为何卡度尼利单抗能打破PD-L1阴性僵局？
对于PD-L1阴性肿瘤而言，微环境中往往缺乏足够的活化T细胞浸润，处于所谓的“冷肿瘤”状态。单纯使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）等单靶点PD-1抑制剂，很难有效激活体内的抗肿瘤免疫反应。卡度尼利单抗（cadonilimab）是一种四价的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能够以单分子同时协同结合并阻断PD-1和CTLA-4两个关键免疫检查点通道。
与传统两种免疫药物联合使用不同，卡度尼利单抗的Fc段经过基因工程化改造，去除了Fc受体结合活性（消除ADCC/ADCP等效应），大幅降低了脱靶免疫毒性；同时，它在肿瘤组织微环境中具有更强的亲和力与富集效应。这一设计不仅能在淋巴结和肿瘤局部双重激活初始T细胞和效应T细胞，还能在维持免疫攻击火力的同时，显著降低严重免疫相关不良事件的发生率。
LungCadX临床试验设计：方案细节与入组标准
LungCadX是一项前瞻性、多中心、单臂II期临床试验（注册号：ChiCTR2300071681），由同济大学附属上海市肺科医院、上海交通大学医学院附属胸科医院和宁波市第二医院联合开展。该研究旨在评估双抗联合化疗一线治疗晚期无驱动基因突变、PD-L1表达阴性肺癌患者的临床获益。
图：LungCadX临床试验方案与患者流向图
研究入组的核心标准包括：初治的IIIB/IIIC或IV期晚期非小细胞肺癌；无EGFR敏感突变或ALK融合；PD-L1表达TPS<1%；体能评分ECOG PS为0～1分。患者接受卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周一次）联合含铂双药化疗。其中，鳞癌患者方案为紫杉醇联合卡铂；非鳞癌患者方案为培美曲塞联合卡铂。经过4个周期的诱导联合治疗后，非鳞癌患者进入卡度尼利单抗联合培美曲塞的维持治疗阶段，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
生存期与缓解率：多项核心数据显著超越历史对照
在该研究纳入评估的患者中，中位随访时间达到12.9个月，主要终点12个月无进展生存率（PFS率）达到了42.1%，大幅超过了历史对照设定的26%基线预期值。患者疾病控制率（DCR）高达100%，意味着所有受试患者在用药后均实现了肿瘤缩小或病情稳定。中位缓解持续时间（DoR）为9.5个月，中位总生存期（OS）尚未达到。
| 疗效评估指标 | 全分析集（N=47） | 鳞状细胞癌亚组（n=23） | 非鳞状细胞癌亚组（n=24） | 传统单抗联合化疗历史数据 |
|---|---|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 66.0% | 87.0% | 45.8% | 约 50.6% |
| 疾病控制率（DCR） | 100.0% | 100.0% | 100.0% | 约 85.0% |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 9.7 个月 | 12.9 个月 | 8.9 个月 | 约 6.5 个月 |
| 12个月PFS率 | 42.1% | 54.2% | 30.0% | 约 26.0% |
图：全人群及不同病理亚型患者的无进展生存曲线（Kaplan-Meier图）
从亚组分析可以清晰看出，肺鳞癌患者从卡度尼利单抗联合化疗方案中的获益尤为显著，ORR高达87.0%，中位PFS攀升至12.9个月。这一数据对于临床上缺乏有效靶向药、且免疫疗效受限的晚期鳞癌患者而言，具有极高的临床指导价值。
cfDNA甲基化动态监测：提前105天预警肿瘤进展
除临床疗效外，LungCadX研究还探索了外周血游离DNA（cfDNA）甲基化测序在无创疗效监测中的应用价值。结果显示，在治疗早期（第3周期第1天，C3D1）出现分子学应答的患者，其后续影像学疗效显著优于未出现分子应答者，分子学反应比常规CT影像学评估提前了约105天预测肿瘤转归。
图：治疗过程中cfDNA甲基化水平动态变化与疗效预测分析
此外，通过基线分子风险模型分层，低风险组患者的中位PFS达到了11.4个月，显著优于高风险组的6.9个月（风险比HR=0.419，P=0.041）。这表明未来通过抽血进行液体活检甲基化检测，能够帮助临床医生在治疗初期识别高获益人群，并对潜在耐药患者提前调整治疗策略。
安全性评估与居家管理：常见副作用如何有效应对？
研究中，整体治疗安全性处于可控范围，未发生治疗相关死亡事件。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为52.0%，其中绝大部分为化疗引起的血液学毒性，如中性粒细胞减少（36.0%），常规通过升白针或化疗剂量调整即可恢复。≥3级免疫相关不良事件（irAEs）发生率为12.0%，免疫相关性肺炎发生率为8.0%。患者在用药期间需建立严密的居家监测机制：
- 骨髓抑制监测：每周期化疗后第7至10天为白细胞与血小板低谷期，需常规复查血常规。若出现发热（体温≥38.5℃）、乏力、皮肤出血点或牙龈出血，需立即就医，避免严重感染或出血。
- 免疫性肺炎防范：若在输注卡度尼利单抗后出现进行性加重的干咳、活动后气促或低热，切忌当作普通感冒处理，须立即进行胸部高分辨率CT扫描，并在专科医师指导下评估是否启用糖皮质激素。
- 免疫性肠炎与内分泌异常：定期检测甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）与晨起皮质醇。如出现水样腹泻超过每日3次以上，或伴随腹痛、便血，需警惕免疫性结肠炎，切忌擅自服用止泻药。
- 营养支持：治疗期间保持高蛋白、易消化饮食，保证优质蛋白摄入以支持骨髓造血恢复，注意饮食卫生，避免食用生冷或未完全煮熟的食物。
药物可及性与治疗获取途径
卡度尼利单抗作为首个国产双特异性抗体药物，此前已获批用于复发或转移性宫颈癌等适应症，目前在晚期非小细胞肺癌一线治疗的随机对照III期临床研究（如NCT05990127）正在快速推进中。面对临床迫切的抗癌需求，许多PD-L1阴性肺癌患者及其家属在面对复杂前沿的临床试验数据、药物超适应症获取途径或海外前沿同类药物时，常面临信息不对称与获取渠道有限的困境。
MedFind致力于消除全球前沿抗癌药物与信息之间的“时差”。针对晚期肺癌患者的个体化用药需求，MedFind提供全球创新药物跨境直邮咨询服务，保障海外正品药物通过合规渠道送达；同时依托AI辅助问诊与权威医学团队，协助患者深度解读基因检测报告、评估前沿双抗联合方案，为肿瘤家庭提供清晰、科学且触手可及的治疗路径指引。
【参考文献】
Wang, L., Rao, C., Wang, Q. et al. Cadonilimab plus chemotherapy as first-line treatment in PD-L1-negative advanced non-small cell lung cancer: a phase II clinical trial. Nat Commun 17, 7483 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74241-3
