复发难治性中枢神经系统淋巴瘤患者面临化疗耐药、生存期不足6个月的严峻困境，究竟还有没有能够穿透血脑屏障的高效新药？原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）与继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）属于侵袭性极强、预后极差的恶性肿瘤。虽然大剂量甲氨蝶呤等方案让部分患者获得初始缓解，但高达40%至50%的患者会遭遇复发或耐药，亟需突破性的挽救治疗方案。最新发表于国际权威期刊《Blood Cancer Discovery》的一项中国24家大型三甲医院联合开展的多中心真实世界研究，首次系统揭示了CD20×CD3双抗药物格菲妥单抗（glofitamab）在中枢神经系统淋巴瘤中的惊艳表现，为陷入绝境的患者点亮了生存曙光。
图：中国多中心探索格菲妥单抗治疗R/R CNSL的研究概况
格菲妥单抗如何突破血脑屏障歼灭脑内肿瘤
格菲妥单抗是一种创新结构的CD20×CD3 T细胞衔接双特异性抗体。传统的单克隆抗体与大分子药物往往受限于血脑屏障（BBB），难以在颅内达到有效抗肿瘤浓度。而格菲妥单抗能够通过独特的双特异性机制，一端强力特异性结合恶性B细胞表面的CD20抗原，另一端紧密连接机体自身杀伤性T细胞表面的CD3分子，在肿瘤局部诱导免疫突触形成，将T细胞定向引导并直接激活，精准爆破脑实质与脑膜内的淋巴瘤病灶。既往该药关键临床试验系统性排除了颅内活动性病变患者，而这项覆盖全国24家中心的真实世界研究，以扎实证据确证了格菲妥单抗具备穿透血脑屏障并发挥强大清除活性的能力。
中国24家中心重磅研究：入组基线与给药方案
该研究纳入了2024年3月至2025年9月期间接受格菲妥单抗治疗的84例复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤（R/R CNSL）患者。该人群临床特征极具挑战性：中位年龄59岁，PCNSL占63%（53例），SCNSL占37%（31例）；中位既往线数高达2.5线，其中86%接受过大剂量甲氨蝶呤，81%用过BTK抑制剂，25%经历过自体造血干细胞移植（ASCT），11%经历过CAR-T细胞治疗失败；且61%体能状态ECOG评分≥2，64%存在深部脑区受累。
治疗采用标准的阶梯递增方案以规避高阶免疫毒性：患者在第1周期第1天接受奥妥珠单抗（obinutuzumab）1000 mg预处理清除外周循环B细胞，随后格菲妥单抗按2.5 mg逐步递增至10 mg及30 mg目标剂量，之后每3周30 mg静脉维持，最长持续12个周期。全组40例（48%）采用单药治疗，44例（52%）接受联合方案（联合BTK抑制剂、化疗、维泊妥珠单抗或免疫调节剂等）。
高达92%缓解率：核心疗效与生存数据解析
图：格菲妥单抗在R/R CNSL总体人群及亚型中的疗效表现
评估数据显示，格菲妥单抗在难治耐药人群中展现出惊人的起效速度与深度缓解：总体客观缓解率（ORR）达到92%，完全缓解率（CRR）高达68%，中位至最佳缓解时间仅为6.6周。无论是原发还是继发亚型，均能获得高水平临床获益。
| 亚组分型与用药方式 | 客观缓解率（ORR） | 完全缓解率（CRR） | 中位PFS（月） | 中位DOR（月） |
|---|---|---|---|---|
| PCNSL 单药组（n=32） | 88% | 59% | 16.2 | 16.5 |
| PCNSL 联合治疗组（n=21） | 100% | 81% | 19.5 | 18.9 |
| SCNSL 单药组（n=8） | 88% | 75% | 13.8 | 14.8 |
| SCNSL 联合治疗组（n=23） | 91% | 65% | 13.4 | 12.1 |
图：患者按疾病分层的无进展生存期与总生存期曲线
中位随访14.7个月的数据表明：中位总生存期（OS）在多组中尚未达到，在随访截止时仍有76%（64例）的患者健在，其中37例持续维持在完全缓解（CR）状态。在PCNSL患者中，联合方案显示出更优的总生存趋势（p=0.032）；而无论PCNSL还是SCNSL，一旦患者借助格菲妥单抗评估获得完全缓解，其无进展生存期与总生存期均显著长于非CR患者。
图：84例入组患者治疗暴露、缓解深度及持续时间分布泳道图
图：PCNSL与SCNSL亚型无进展生存期、缓解持续时间与总生存期精细对比
图：单药与联合治疗在不同脑淋巴瘤亚群中的长期预后比较
不良反应处理与神经毒性安全性管理
图：常见不良反应发生率及严重程度统计
双特异性抗体治疗脑部肿瘤，患者及家属最担心的莫过于脑水肿与严重神经毒性。本研究给出了极具信心的安全结论：整个治疗过程中无治疗相关死亡事件发生，且不良反应整体可防可控。
- 细胞因子释放综合征（CRS）：所有发生的CRS均为1至2级轻度事件，主要表现为一过性发热与头晕，未观察到≥3级严重CRS。前置奥妥珠单抗联合阶梯爬坡方案有效降低了严重免疫爆发风险。
- 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：全组仅1例具有既往癫痫病史的患者出现4级ICANS（癫痫持续状态），在给予糖皮质激素和规律抗癫痫药物干预后完全缓解，未中断后续格菲妥单抗治疗。
- 骨髓抑制与血液学毒性：联合治疗组的3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血发生率明显高于单药组。用药期间需每周监测血常规，必要时预防性使用升白针或成分输血支持。
- 日常居家监测重点：患者居家期间应每日监测体温与神经系统症状，如出现吐字不清、肢体震颤、书写困难或性格烦躁等微小精神异常，应立即就医排查早期ICANS。
前沿抗癌药物获取与专业支持路径
虽然格菲妥单抗已在中国获批弥漫大B细胞淋巴瘤适应症，但对于原发性及继发性中枢神经系统淋巴瘤，临床用药多处于超适应症或前沿方案探索阶段，许多中晚期患者在基层医院面临“无药可用”或“方案不明确”的信息困局。面对进展迅速的中枢神经恶性肿瘤，时间就是生命。
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【参考文献】
Blood Cancer Discov . 2026 Aug 11. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-26-0128.
