晚期肺癌一线治疗耐药后，后续还有哪些值得期待的靶向或新型疗法？无论是非小细胞肺癌（NSCLC）还是恶性程度极高的小细胞肺癌（SCLC），后线标准治疗的选择极其有限，患者常面临化疗耐药、体能下降以及无药可用的严峻困境。作为新一代“精准生物导弹”，抗体偶联药物（ADC）的诞生正在改写这一现状。新型靶向B7-H3的ADC药物Risvutatug rezetecan（HS-20093）在最新临床试验中公布了令人振奋的突破性数据，为肺癌后线抗癌开拓了全新的治疗路径。
什么是B7-H3？为什么它是肺癌治疗的理想靶点？
B7-H3（又称CD276）是一种跨膜糖蛋白，广泛过表达于包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌在内的多种实体恶性肿瘤表面，但在人体正常组织中的表达量极低。这种高度的“肿瘤特异性”，让B7-H3成为了肿瘤靶向治疗与ADC药物开发的极佳天然靶标。
HS-20093由全人源抗B7-H3单克隆抗体与高活性拓扑异构酶-I抑制剂（Topoisomerase I inhibitor）毒素通过可裂解连接子偶联而成，其平均药物抗体比（DAR）约为4。该药物进入体内后，能够高亲和力结合肿瘤表面的B7-H3蛋白，通过内吞作用进入癌细胞溶酶体，随后释放毒素分子切断肿瘤细胞DNA链，诱导癌细胞凋亡，同时具备旁观者杀伤效应（Bystander Effect），对邻近抗原低表达的肿瘤细胞同样产生杀伤力。
图1：B7-H3靶向ADC药物作用机制展示
图2：HS-20093的体外抗肿瘤活性评估
ARTEMIS-001研究设计：晚期肺癌后线如何突破重围？
发表于顶级国际学术期刊《Cancer Cell》的ARTEMIS-001研究是一项评估HS-20093在晚期实体瘤（特别是肺癌）患者中的I期首次人体临床试验（包括1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列）。入组患者多为既往经历过多线系统性治疗失败、耐药后处于临床无标准治疗可用阶段的晚期肺癌患者。
图3：ARTEMIS-001试验设计与患者入组流程
图4：晚期肺癌患者基线特征与分层数据
后线疗效惊艳：小细胞与非小细胞肺癌获益几何？
在ARTEMIS-001试验中，研究人员重点评估了8.0 mg/kg与10.0 mg/kg两个推荐拓展剂量的有效性与安全性。结果显示，HS-20093在经受深度预治疗的难治性肺癌患者中展现出强效的肿瘤退缩活性：
| 肿瘤类型 | 给药剂量 | 客观缓解率（ORR） | 临床获益特征 |
|---|---|---|---|
| 小细胞肺癌（SCLC） | 8.0 mg/kg | 53.5% | 靶病灶显著退缩，起效迅速且持久 |
| 10.0 mg/kg | 50.0% | ||
| 非小细胞肺癌（NSCLC） | 8.0 mg/kg | 23.5% | 在多线耐药后仍具有良好疾病控制能力 |
| 10.0 mg/kg | 20.6% |
图5：SCLC患者治疗后靶病灶最大缩小比例瀑布图
图6：NSCLC队列中病灶缓解深度与变化趋势
图7：患者肿瘤负荷随时间变化的蛛网图
图8：入组肺癌患者的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲线
尤为值得注意的是，在小细胞肺癌这一向来以侵袭性强、复发快、后线缺乏有效药物著称的癌种中，HS-20093在8.0 mg/kg剂量下达到了惊人的53.5%客观缓解率，远优于既往临床二线及后线传统化疗（如拓扑替康等）约15%-20%的客观缓解水平。
用药前必须检测B7-H3表达吗？
许多患者和家属普遍关心：ADC药物是否像传统靶向药一样，必须具有基因突变或高抗原表达才能起效？
研究人员通过免疫组化（IHC）检测了患者肿瘤组织中的B7-H3表达水平，并与客观疗效进行了相关性分析。结果明确显示：B7-H3的表达高低与患者的客观缓解率（ORR）并无显著相关性。这意味着，即使肿瘤组织中的B7-H3呈中低度表达，患者同样有机会从HS-20093的治疗中获得明确的肿瘤退缩获益，为更广泛的肺癌人群免去因抗原表达不足而被排除在外的遗憾。
图9：B7-H3组织表达量与临床抗肿瘤疗效关系对比
图10：不同表达丰度亚组中的疗效反应分布
安全性与毒副作用管理：8.0 mg/kg缘何成为优选剂量？
在抗癌治疗中，疗效与耐受性需要时刻平衡。研究对比了8.0 mg/kg与10.0 mg/kg两个剂量组的安全性特征，数据表明，8.0 mg/kg在保持高度疗效活性的同时，展现出了明显更优的安全性与更低的毒副作用发生率，因此被确立为后续注册临床试验的推荐剂量。
图11：不同剂量队列的不良事件谱与等级分布
图12：血液学不良事件与常见临床症状统计
HS-20093的主要不良反应表现为拓扑异构酶抑制剂类药物常见的骨髓抑制及消化道反应：
- 骨髓抑制（中性粒细胞减少、白细胞减少及贫血）：属于可逆性不良反应。患者在用药期间需常规监测血常规指标，必要时可在医生指导下予以重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）或促红细胞生成素（EPO）支持治疗。
- 消化道症状（恶心、食欲减退、便秘或腹泻）：大多为1-2级轻中度反应。建议用药期间清淡易消化饮食、少量多餐，必要时配合5-HT3受体拮抗剂等止吐药物干预。
- 间质性肺炎/肺毒性监测：作为新型ADC类药物，需定期随访胸部高分辨率CT，密切警惕呼吸困难、干咳等症状，实现早发现、早诊断与早干预。
图13：剂量调整与药物耐受性长期随访
图14：典型病例治疗前后CT病灶缩小的影像学表现
全球研发进展与药物可及性考量
目前，HS-20093正在全球范围内稳步推进多项针对复发或难治性小细胞肺癌、非小细胞肺癌的随机对照确证性III期临床试验。国际制药巨头亦通过战略授权引进该分子的海外开发权益（代号GSK5764227），加速其在全球主要市场的开发上市进程。
然而，从前沿临床试验证实优效到国家药监机构正式批准上市、再到医保报销落地，肿瘤创新药物的入市往往存在一定的时间窗口。面对疾病进展迅速、时间窗口极为宝贵的晚期肺癌患者，如何及时获取前沿方案解读、科学评估临床试验招募机会，或在未来合理合法通过正规渠道跨境获取国际前沿创新疗法，成为维系生命的关键考量。
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【参考文献】
Cancer Cell. 2026 Apr 13;44(4):846-857.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.02.006.
