为什么许多癌症患者在接受PD-1抑制剂或CAR-T细胞治疗后，起初见效但很快耐药，甚至从一开始就毫无反应？长久以来，肿瘤细胞如何巧妙“关停”人体杀癌卫士——T细胞的监视与攻击，是困扰临床肿瘤学家的核心痛点。全球知名医疗机构梅奥医学中心（Mayo Clinic）在国际权威医学期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）发表重磅研究，首次完整揭示了一个名为TRAILshort的蛋白分子，正是癌细胞用来关闭人体免疫应答的关键“免疫开关”。这一发现不仅破解了免疫治疗耐药的深层机制，更为实体瘤和血液恶性肿瘤的联合治疗提供了颠覆性的全新靶点。
癌细胞如何“关闭”人体T细胞？
在健康的免疫反应中，杀伤性T细胞犹如巡逻哨兵，能精准识别并清除异常病变细胞与早期肿瘤。然而在进展期癌症患者体内，T细胞常陷入严重的“耗竭状态”。梅奥团队经过深入研究发现，癌细胞会大量分泌一种名为TRAILshort的特异性蛋白质。当该蛋白与T细胞表面结合后，会迅速激活细胞内部一种名为SHP-1的分子刹车。
研究证实，TRAILshort并不仅仅是通过阻断正常的细胞死亡信号来发挥作用，而是直接作为强效的免疫抑制信号分子。SHP-1一旦被激活，便会迅速阻断T细胞的识别天线与毒性杀伤通路，导致T细胞在尚未对癌细胞发动进攻之前，就彻底陷入“关机休眠”状态。在临床前模型中，科研人员使用高特异性抗体阻断TRAILshort后，被压制的T细胞活性得以迅速恢复，对肿瘤细胞的杀伤力显著回升。
哪些癌症类型高表达TRAILshort？
研究团队对大量临床样本进行检测后发现，TRAILshort在多种严重威胁患者生命的实体瘤及血液肿瘤中均呈现显著异常高表达。这也从分子水平解释了为什么这些癌种往往极易诱发免疫微环境抑制及后续的治疗耐药。
| 肿瘤/疾病分类 | TRAILshort表达水平 | 临床治疗面临的痛点 | 靶向阻断后的潜在获益 |
|---|---|---|---|
| 肺癌（非小细胞/小细胞） | 显著升高 | 一线免疫治疗原发或获得性耐药 | 重新激活局部浸润T细胞，逆转耐药 |
| 恶性黑色素瘤 | 显著升高 | 靶向及免疫联合治疗后病情进展 | 提高深层组织微环境中的杀伤应答 |
| 乳腺癌（三阴性等） | 显著升高 | “冷肿瘤”属性强，免疫浸润匮乏 | 破除外周免疫阻隔，促使冷肿瘤转热 |
| 胰腺癌 | 显著升高 | 致密间质阻隔，传统治疗应答极差 | 抑制微环境免疫逃逸，改善综合预后 |
| 卵巢癌 | 显著升高 | 术后复发率高，后线方案匮乏 | 增强残存病灶的免疫清除能力 |
| 霍奇金淋巴瘤 | 显著升高 | 多线治疗失败后的免疫耗竭 | 协同细胞疗法，延长无进展生存期 |
攻克实体瘤瓶颈：CAR-T细胞疗法迎来增效突破
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在血液肿瘤领域取得了瞩目成就，但在实体瘤以及部分难治性淋巴瘤中，常常面临细胞输注后“迅速哑火、无法持久扩增”的困境。梅奥医学中心的研究明确指出：肿瘤局部的TRAILshort是削弱CAR-T细胞抗癌效力的幕后元凶之一。
临床前试验证实，当高表达TRAILshort的肿瘤细胞遭遇CAR-T细胞时，CAR-T细胞的增殖与清除肿瘤能力被严重削弱。而通过基因编辑技术敲除或使用抗体阻断TRAILshort后，CAR-T细胞对肿瘤生长的控制力得到了成倍提升。这一发现为未来的抗癌治疗指明了两大临床应用方向：
- 增效协同治疗：开发针对TRAILshort的单克隆抗体或双特异性抗体，与现有的CAR-T疗法、PD-1/PD-L1抑制剂联用，解除局部微环境压制。
- 精准伴随诊断：将TRAILshort作为前瞻性生物标志物，在患者用药前评估肿瘤微环境状态，筛选出更容易从特定免疫疗法中获益的精准人群。
面对免疫耐药，患者在诊疗与居家期该如何应对？
尽管靶向TRAILshort的新药正在加速迈向临床转化，但对于当下正在接受免疫治疗或面临耐药风险的癌症患者而言，规范的全程管理依然是延长生存期的生命线：
- 警惕假性进展与真实进展：免疫治疗起效往往存在延迟现象，影像学上的病灶轻微增大需由经验丰富的专科医生结合肿瘤标志物、临床体征综合鉴别，切忌盲目自行停药或换药。
- 密切监测免疫相关不良反应（irAEs）：如出现持续性腹泻、不明原因咳嗽气促、极度乏力、皮疹或甲状腺功能异常，须第一时间就医。早期识别并规范使用激素等免疫调节药物，是确保治疗安全可持续的关键。
- 定期复查免疫指标与分子靶点：一旦确认出现耐药进展，建议在医生指导下进行二次活检或液体活检，全面排查耐药突变及微环境变化，为序贯后线治疗或加入全球最新临床试验争取宝贵时机。
- 科学营养与体能支持：居家期间保障优质蛋白质摄入，维持肠道微生态平衡。适度的有氧活动有助于改善外周血液循环与机体免疫活性。
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【参考文献】
Jalali S, et al. TRAILshort mediates immune suppression by activating SHP-1 in T cells. Journal of Clinical Investigation. 2024; doi:10.1172/JCI194449.
