一线免疫联合治疗耐药后，晚期肾细胞癌（RCC）患者究竟该如何破局？在2026年国际肾癌研究峰会（KCRS26）上，来自加利福尼亚大学圣迭戈分校等顶尖机构的研究团队公布了一系列重磅转化医学与临床试验数据。从术后辅助治疗的深度强化，到针对免疫耐药肿瘤微环境的重编程策略，再到新一代HIF通路靶向药物的临床布局，本文将为您系统梳理正在改变肾癌诊疗格局的前沿突破与应对方案。
术后高危复发怎么防？辅助联合方案再添新证据
对于局部晚期或高危切除后的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者，如何最大限度降低复发风险始终是临床核心痛点。基于KEYNOTE-564研究确立的里程碑成果，帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）单药辅助免疫治疗已显著改善了无病生存期（DFS）与总生存期（OS）。而在3期LITESPARK-022研究中，针对更高复发风险的患者，帕博利珠单抗联合首创HIF-2α抑制剂贝组替凡（维利瑞, Belzutifan）的“双重阻断”策略交出了新答卷。
研究数据显示，相比单药免疫，联合方案将疾病复发或死亡风险进一步降低（DFS HR=0.72）。然而，强化治疗往往伴随不良反应的叠加。贝组替凡在临床中最主要的毒性表现为贫血与组织缺氧。专家指出，在临床决策中需严格评估风险获益比：对于具有T分期较高、4级核分级等高危病理特征且年轻、体能状态良好的患者，更倾向于积极采用联合辅助方案，并通过定期监测血红蛋白与指脉氧饱和度进行早期干预。
| 治疗策略 | 代表性临床试验 | 关键疗效获益 | 核心毒性与管理要点 |
|---|---|---|---|
| PD-1单药辅助 | KEYNOTE-564 | 显著延长DFS与OS，确立高危术后金标准 | 免疫相关性不良事件（甲状腺功能减退、皮疹等） |
| PD-1联合HIF-2α抑制剂 | LITESPARK-022 | DFS风险比HR为0.72，进一步压低复发率 | 需严密监测贫血与血氧饱和度，多数可控 |
| JAK抑制剂联合PD-1 | PRISM (NCT07219576) | 旨在逆转一线免疫进展后的免疫耐药 | 主要监测骨髓抑制及感染风险 |
| 新一代HIF-2α联合TKI | PEAK-1 (NCT07011719) | 评估难治性晚期患者的肿瘤缩小与长效控制 | 监测高血压、手足综合征及低氧表现 |
免疫耐药后如何激活T细胞？JAK抑制剂联合PD-1带来曙光
尽管一线双免疫或“靶免结合”让部分晚期肾癌患者获得了长期缓解，但绝大多数患者终究面临耐药进展的难题。耐药后的肿瘤微环境往往处于严重的免疫耗竭与免疫抑制状态，如何重新激活肿瘤浸润T细胞是全球肿瘤学家攻关的焦点。
在这一背景下启动的1b期PRISM试验（NCT07219576），创新性地将JAK抑制剂芦可替尼（捷恪卫, Ruxolitinib）与PD-1抑制剂瑞替凡利单抗（Retifanlimab）联合，专门入组既往接受过免疫检查点抑制剂治疗后进展的透明细胞肾癌及非小细胞肺癌患者。芦可替尼最初常用于血液肿瘤，但转化医学发现其具备调节异常免疫细胞因子风暴、重塑免疫抑制微环境的独特机制。研究团队期待通过JAK通路调控“松绑”免疫刹车，协同瑞替凡利单抗重启机体抗肿瘤活性，为免疫进展后的实体瘤患者开辟全新二线救治通路。
全景揭示ARNT表达：HIF通路上下游迎来全靶点阻断
VHL基因失活导致的HIF转录因子异常积聚，是透明细胞肾癌发生发展的驱动核心。以往的研究重点大多聚焦于HIF-2α本身，而在本届峰会上公布的4062例肾癌肿瘤样本真实世界多组学分析，则将目光投向了它的异二聚体伴侣——芳香烃受体核转位蛋白（ARNT，亦称HIF-1β）。
研究证实，ARNT在不同肾癌病理亚型中均保持高度一致且稳定的表达，其中透明细胞癌表达最高，乳头状肾细胞癌、肾髓质癌及嫌色细胞癌次之。更为重要的是，原发灶与转移灶之间、不同种族人群之间的ARNT表达均无显著差异。这一分子图谱直接为新型HIF-1β抑制剂（如在研药物NEO-811）的早期临床推进提供了坚实依托，意味着未来该靶点不仅能在透明细胞肾癌中与现有靶向免疫基石联合，更可能填补非透明细胞肾癌靶向匮乏的空白。
难治性肾癌后线破局：新一代靶向与双抗新药竞速
在现有方案疗效受限的难治阶段，未来3至5年哪些疗法最有望改写临床实践？专家重点指出了两大方向：
首先是高选择性新一代HIF-2α抑制剂Casdatifan（研发代号：AB521）。早期数据显示，Casdatifan具备出色的药代动力学特性与明确的单药缩瘤活性。目前正在进行的全球3期PEAK-1试验，正头对头对比Casdatifan联合卡博替尼（Cabozantinib）与卡博替尼单药在既往耐药肾癌患者中的疗效，该组合被业内视作后线治疗极具潜力的“王炸搭档”。
其次，PD-1与VEGF双特异性抗体展现出从肺癌向肾癌拓展的广阔前景。双抗结构同时阻断血管新生与免疫逃逸，相较传统的两药联合，有望提供更高的抗原结合亲和力并优化耐受性。与此同时，循环肾损伤分子-1（KIM-1）作为液态活检预后标志物的研究正迈入前瞻性3期验证，未来将协助医生更加精准地筛选能从深度靶免治疗中获益的患者群体。
全球前沿方案触手可及：MedFind为肾癌患者打破信息与药物壁垒
面对晚期肾癌的复杂多变与耐药进展，前沿药物的临床进展就是患者延续生命的希望。然而，从国际权威学术会议的最新发布，到国内临床可及与医保落地，往往存在难以避免的“时间差”。复杂的基因突变图谱、耐药后的方案换代，常常让患者及家属陷入决策困境。
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【参考文献】
Chen YW, Nazari SS, Elliott A, et al. Dissecting ARNT (HIF-1β) expression patterns in renal cell carcinoma and associations with outcomes. Presented at: Kidney Cancer Research Summit (KCRS26); July 23-24, 2026; Boston, MA.
McKay RR, Wei LJ, Chen YW, et al. PRISM: phase 1b of retifanlimab and ruxolitinib in solid malignancies progressing on prior checkpoint inhibition (NCT07219576). Presented at: Kidney Cancer Research Summit (KCRS26); July 23-24, 2026; Boston, MA.
Choueiri TK, Motzer RJ, Karam A Jose, et al. Adjuvant pembrolizumab plus belzutifan for renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2026;395(1):32-43. doi:10.1056/NEJMoa2518245
A study of casdatifan in combination with cabozantinib versus cabozantinib alone in participants with metastatic clear cell renal cell carcinoma (PEAK-1). ClinicalTrials.gov. Updated July 31, 2026. Accessed August 6, 2026. NCT07011719
Xu W, Choueiri TK, Powles TB, et al. Association of circulating kidney injury molecule-1 (KIM-1) levels with clinical outcomes in advanced renal cell carcinoma (aRCC): retrospective analysis of COSMIC-313. Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1300-S1301. doi:10.1016/j.annonc.2025.08.3210
