晚期黑色素瘤在接受PD-1/PD-L1抑制剂耐药后，后续还有哪些突破性的治疗手段？对于不可手术切除或转移性黑色素瘤患者而言，免疫检查点抑制剂耐药往往意味着二线及后线有效方案的极度匮乏。随着细胞免疫治疗的演进，新一代工程化肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法正在为打破这一治疗僵局开辟全新路径。近日，Obsidian Therapeutics宣布，其自主研发的工程化TIL疗法Amsoki-cel（amsokigene autoleucel，研发代号：OBX-115）在用于治疗免疫耐药型晚期或转移性黑色素瘤的1/2期Agni-01注册关键性队列中，已正式完成首例患者入组。该试验旨在通过与美国FDA沟通确定的单臂注册路径，加速推进生物制品许可申请（BLA）的审批进程。
免疫耐药后无路可走？早期临床缓解率突破67%
晚期黑色素瘤一旦对PD-1抑制剂产生耐药，传统化疗和现有靶向挽救治疗的有效率通常偏低。而在前期Agni-01试验所评估的推荐2期剂量（RP2D，1-100×109个细胞）阶段，Amsoki-cel在经免疫检查点抑制剂深度经治耐药的晚期黑色素瘤群体中，展现出了极具说服力的抗肿瘤活性。在可评估的15例患者中，客观缓解率（ORR）达到67%（10/15），其中更包含2例获得完全缓解（CR）。在中位随访18.6周时，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围为4.6+至55.1+周）。
| 疗法名称 | 评估队列人群 | 客观缓解率（ORR） | 完全缓解（CR） | 中位持续缓解时间（DOR） |
|---|---|---|---|---|
| Amsoki-cel（OBX-115） | 经ICI耐药的晚期黑色素瘤（15例） | 67%（10/15） | 2例 | 尚未达到（4.6+至55.1+周） |
告别大剂量IL-2毒性：新一代工程化TIL的机制跨越
传统TIL细胞治疗（如首款获批上市的Lifileucel）虽然证实了细胞过继疗法在实体瘤中的效力，但其临床应用往往受制于三大门槛：第一，患者必须在输注后接受多剂高剂量白细胞介素-2（IL-2）以维持细胞在体内的存活与增殖，而高剂量IL-2极易诱发毛细血管渗漏综合征、低血压及多器官毒性，常需转入重症监护室（ICU）支持；第二，制备TIL通常依赖外科手术切除大块肿瘤组织以分离淋巴细胞，对身体虚弱或肿瘤部位特殊的晚期患者侵入性极高；第三，高强度清淋化疗带来的严重骨髓抑制风险。
相比之下，Amsoki-cel通过独特的膜结合型IL-15（mbIL-15）工程化修饰，直接将细胞存活信号整合至TIL表面，实现了颠覆性的机制改良：
- 免除全身IL-2支持：完全无需联合外源性高剂量IL-2治疗，从源头消除了IL-2相关毒性。在该研究中，未观察到剂量限制性毒性（DLT）、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），也无患者需转入ICU治疗。
- 支持微创粗针穿刺取样：该工艺无需外科大手术取瘤，仅通过门诊粗针穿刺活检（Core Needle Biopsy）获得的组织即可完成制备，极大扩展了无法耐受大手术患者的入组机会。
- 低剂量清淋与门诊化可行性：患者仅需在回输前接受由环磷酰胺（Cyclophosphamide）与氟达拉滨（福达华, Fludarabine）组成的低剂量温和清淋方案，部分患者已成功在门诊环境下完成清淋预处理。
注册临床研究方案详解：哪些患者符合入组标准？
Agni-01试验（NCT06060613）的注册性单臂队列设计遵循严格的医学指征。患者必须确诊为不可切除或转移性黑色素瘤，且在接受含PD-1/PD-L1抑制剂的系统治疗后出现明确的影像学疾病进展。既往系统治疗线数不能超过2线（新辅助/辅助治疗若在末次用药后12周内进展则计入线数）。对于携带BRAF突变的患者，不强制要求既往接受过BRAF抑制剂治疗，但最近一线治疗不能是在BRAF/MEK抑制剂联合方案上进展；此外，葡萄膜黑色素瘤患者不符合入组条件。
该队列的主要终点为盲态独立中心放射学委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点涵盖DOR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。预计该队列将于2027年第一季度完成患者招募，并在2027年底公布关键顶线数据。除黑色素瘤外，研发团队也在针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者探索该药的疗效，首轮肺癌期临床数据预计将于2027年上半年公布。
全球前沿细胞疗法可及性与患者破局指引
从Lifileucel在海外获批开启实体瘤细胞治疗元年，到Amsoki-cel推进去IL-2化、门诊化微创给药，全球实体瘤免疫治疗正在经历深刻变革。然而，前沿细胞疗法与创新药物从海外注册临床到国内获批上市，通常存在显著的时间差与准入壁垒。许多处于晚期、多线耐药阶段的实体瘤患者面临方案难选、海外就医无门以及药品跨境获取周期漫长的严峻痛点。
作为专注于消除全球抗癌信息时差的互助平台，MedFind始终紧跟全球最新临床试验与前沿肿瘤疗法进展。针对面临后线耐药、寻求突破性疗法的患者群体，MedFind提供海外前沿抗癌药品的合法合规跨境直邮咨询、全球权威诊疗指南同步、以及基于前沿文献的AI辅助问诊与用药方案深度解读，帮助癌症患者在瞬息万变的创新药时代厘清治疗逻辑，以更科学、透明的方式链接全球抗癌希望。
【参考文献】
1. Obsidian Therapeutics Announces First Patient Enrolled in the Registration-Enabling Cohort of Phase 1/2 Agni-01 Study Evaluating Amsoki-cel (OBX-115) in Advanced Melanoma. News release. Obsidian Therapeutics, Inc. Business Wire. August 5, 2026. Accessed August 5, 2026.
2. Betof AS, Chesney JA, In GK, et al. OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy with regulatable membrane-bound IL15 (mbIL15) in patients with advanced melanoma that has progressed on/after immune checkpoint inhibitors. J Clin Oncol. 2026;supp 16:9507. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.9507
3. Safety and Efficacy of OBX-115 in Advanced Solid Tumors (Agni-01). ClinicalTrials.gov. Updated July 16, 2026. Accessed August 6, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06060613
