肝癌手术切除或介入治疗后，为什么依然难逃远处转移的阴影？进入血液循环的癌细胞，究竟如何在人体强大的免疫监视下存活，并在肺部等远处器官“安营扎寨”、突然爆发？这是无数肝癌患者与家属最揪心的问题。2026年7月30日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队联合华大生命科学研究院，在国际权威顶刊《Science》发表重磅研究，首次利用高分辨率空间转录组等多组学技术，全面绘就了肝癌转移的“时空演变全景图”，精准破解了播散性肿瘤细胞（DTCs）从潜伏、隐身到被唤醒的两大关键开关，为临床靶向阻断微转移灶提供了划时代的新思路。
肝癌细胞肺转移定植时空多组学演进图
癌细胞并非随机着床：转移定植的四大分子演变阶段
过去临床普遍认为肿瘤转移是随机扩散的结果，但该项研究证实，肝癌转移定植是一场高度协调、步步为营的“细胞生态演化”。癌细胞进入肺部后，其数量并非持续增加，而是呈现断崖式下跌后再爆发的波谷曲线。研究人员根据单细胞与空间转录组动态变化，将这一过程划分为四个分子阶段：
| 演变阶段 | 发生时间窗口 | 免疫微环境特征 | 肿瘤细胞生存状态 |
|---|---|---|---|
| 早期播散阶段 | 入肺数小时内 | 中性粒细胞快速浸润为主 | 大量游离癌细胞抵达，尚未着床 |
| 先天免疫清除阶段 | 前12至24小时 | NK细胞、巨噬细胞、树突细胞协同攻击 | 绝大多数（99%以上）癌细胞被宿主免疫直接杀伤清除 |
| 微转移静息阶段 | 24小时至第8天 | 免疫细胞极度稀少，形成“免疫荒漠” | 极少数癌细胞高表达Phgdh，停止分裂进入休眠状态 |
| 转移扩增阶段 | 第21天至35天及以后 | 促癌巨噬细胞与免疫抑制性细胞重度浸润 | 癌细胞被重新激活，恢复快速增殖形成宏观转移肿块 |
第一道伪装：“装死隐身”的Phgdh代谢表观遗传机制
在面对人体免疫大军的猛烈围剿时，那极少部分幸存下来的肝癌细胞到底施展了什么手段？研究团队发现，这部分残存细胞并非依靠更强的分裂增殖能力，而是选择主动“踩下刹车”。在微转移阶段，约76%的存活肿瘤细胞显著上调了一种关键限速酶——Phgdh（磷酸甘油酸脱氢酶）。
肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）诱导肿瘤细胞进入这一状态后，Phgdh驱动了丝氨酸与一碳代谢途径，使细胞内的甲基供体SAM（S-腺苷甲硫氨酸）大幅激增。随后，高浓度的SAM促进了转录抑制标记H3K27me3在关键趋化因子（如CCL2、CXCL10）基因区域大量沉积，使这些趋化免疫细胞的“信号发生器”彻底关闭。由于无法释放化学求救信号，CD8阳性T细胞和NK细胞根本无法察觉残留病灶的存在，微转移灶周围形成了静止无声的“免疫隐身斗篷”，成功逃过免疫清缴。
播散性肿瘤细胞潜伏与微环境重塑的分子机制示意图
第二道唤醒：促癌巨噬细胞如何通过IGF1轴唤醒休眠病灶？
休眠的肿瘤细胞并不会永远沉睡。当安全度过免疫清除期后，微转移灶开始主动策划“反攻”。肿瘤细胞分泌CX3CL1趋化分子，精准召集肺内的Cx3cr1高表达间质巨噬细胞向微转移区域聚集。这些巨噬细胞扮演了“帮凶”角色，完成两大致命任务：
- 构建屏障：分泌CXCL16、CCL7等因子，招募调节性T细胞（Treg）与M2样巨噬细胞，彻底压制局部的抗肿瘤免疫反应；
- 直接唤醒：这些间质巨噬细胞高度富集胰岛素样生长因子1（IGF1），与肿瘤细胞表面的IGF1R受体紧密结合，强势激活休眠癌细胞的增殖引擎（Mki67等重新表达），促使其迅速进入恶性增殖期，演变为影像学上可见的宏观转移瘤。
阻断微转移的潜在治疗靶点与前沿药物展望
该研究揭示的不仅是基础机理，更为临床干预肝癌术后复发转移指明了确定性的药物干预窗口：
- 靶向代谢与表观遗传轴（PHGDH-SAM-H3K27me3）：在微转移早期阶段，利用MAT2A抑制剂或甲基化调控药物，可有效打破趋化因子的基因沉默，使隐匿的休眠癌细胞重新暴露在宿主免疫系统的火力之下；
- 靶向微环境重塑轴（CSF1R/CX3CR1-IGF1R）：在向扩增过渡阶段，采用CSF1R单抗抑制间质巨噬细胞聚集，或联合IGF1R阻断剂切断唤醒信号，在动物模型中均展现出大幅降低肺转移负荷的卓越潜力。
虽然针对上述通路的部分先导化合物或抗体药物正处于早期临床试验及转化研发阶段，但这项研究从分子层面打破了过去对微转移“束手无策”的僵局。对于中晚期肝癌患者，紧跟全球靶向、免疫联合方案及跨机制新药动态，是抢占生存转机的重要前提。
肝癌术后患者防复发转移的居家综合管理
在创新靶向策略全面走向临床前，广大肝癌患者在术后或局部治疗后的日常管理中，应筑牢以下防线：
- 严密动态监测：建议术后2年内每2-3个月复查一次胸腹部增强CT或核磁共振（MRI），联合检测血清甲胎蛋白（AFP、AFP-L3）及异常凝血酶原（PIVKA-II）。有条件者可结合循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检，更早发现微小残留病灶（MRD）；
- 规范抗病毒治疗：乙肝相关性肝癌患者必须长期坚持规范口服核苷类似物抗病毒药物，将HBV-DNA控制在检测下限，维持肝功能稳定；
- 避免盲目滋补，注重均衡营养：切勿轻信所谓的“增强免疫偏方”或滥用未知成分的中草药，以防加重肝肾代谢负担。日常饮食应保证优质低脂蛋白质摄入，配合适度有氧活动以维持机体基础免疫力。
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【参考文献】
Sun Y, Zhong Y, Liu S, et al. Spatiotemporal multiomics uncover tumor ecosystem dynamics during metastatic colonization. Science. 2026;393:eadz7928. DOI: 10.1126/science.adz7928.
