面对复发难治性血液肿瘤，传统的自体细胞治疗为何让高达80%的患者望而却步？尽管以替沙仑赛（司利弗明, Tisagenlecleucel）和阿基仑赛（奕凯达, Axicabtagene ciloleucel）为代表的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤中展现出前所未有的治愈潜力，但在临床真实世界中，漫长严苛的体外细胞制备周期、极度高昂的经济负担，以及回输前必须经历的高强度清淋化疗，构成了阻碍患者及时获得救治的重重壁垒。如今，基于工程化病毒载体与脂质纳米颗粒（LNP）递送RNA的“体内CAR-T”技术正在打破这一僵局，实现直接在患者体内原位生成强效抗癌细胞的革命性飞跃。
传统体外CAR-T的现实困局：为什么临床普及如此艰难？
体外工程化CAR-T细胞技术确立了活体药物消灭恶性肿瘤的概念验证，但其应用受限于多重临床与产业壁垒。在临床实践中，患者首先需要进行外周血单个核细胞采集，将T细胞送往符合GMP标准的中心化实验室，经历病毒转导、体外扩增和严格放行检验，整个过程通常耗时2至4周甚至更久。对于疾病处于快速进展期的侵袭性淋巴瘤或急性白血病患者而言，这往往意味着错失最佳治疗时机。
此外，传统回输前通常需要使用由烷化剂环磷酰胺（Cyclophosphamide）联合嘌呤类似物氟达拉滨（福达华, Fludarabine）组成的清淋预处理化疗方案。这种清淋化疗虽然为回输的CAR-T细胞创造了增殖空间，但也带来了严重的骨髓抑制、感染风险和脏器损伤，进一步加剧了细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的处理难度。以下为体外CAR-T与新兴体内CAR-T的核心特征对比：
| 对比维度 | 体外工程化CAR-T（现状） | 体内工程化CAR-T（前沿方向） |
|---|---|---|
| 制备方式 | 体外单采、体外基因转导与扩增 | 无需体外操作，直接静脉注射递送载体 |
| 治疗等待时间 | 通常需要2至4周以上制备周期 | “即用型”（Off-the-shelf），即刻给药 |
| 清淋预处理 | 必须依赖环磷酰胺联合氟达拉滨清淋 | 多数平台无需高强度清淋化疗 |
| 生产成本与可及性 | 极高，全球仅约20%符合条件患者能触达 | 规模化化学合成或发酵生产，成本大幅降低 |
| 免疫毒性风险 | 细胞超生理级爆发性扩增，CRS/ICANS风险高 | 载体剂量与表达可控，毒性谱相对温和 |
| 治疗重复性 | 自体产品通常仅能单次静脉回输 | RNA平台支持多次重复给药调节疗效 |
工程化病毒载体平台：实现高特异性体内“原位编程”
要在复杂的体内血液循环中精确改造T细胞，必须解决载体的靶向特异性，避免载体被肝脏、巨噬细胞等非靶组织大量吞噬。当前进入临床阶段的工程化病毒递送平台主要基于第三代自我失活（SIN）慢病毒载体，并在其表面包膜蛋白上进行了深度重构。
研究人员通过改造水疱性口炎病毒G糖蛋白（VSV-G），敲除其天然的低密度脂蛋白受体结合位点以实现“去靶向”，同时偶联特异性识别T细胞表面标志物（如CD3、CD4、CD7或CD8）的单链抗体（scFv）或纳米抗体，从而赋予病毒载体精准转导T细胞的能力。例如，Interius BioTherapeutics开发的INT2104通过靶向CD7分子，单次静脉给药即可在体内将转基因递送至CD4⁺、CD8⁺ T细胞以及自然杀伤（NK）细胞，目前已在复发难治性B细胞恶性肿瘤患者中展开I期临床研究。此外，EsoBiotec与普瑞基因联合开发的抗BCMA体内慢病毒产品采用骆驼源重链抗体结合物，不仅实现了T细胞的特异性靶向，更在多发性骨髓瘤患者身上实现了无需化疗清淋即可在28天内清除骨髓播散性病灶的显著客观缓解，证实了原位编程的惊人速度。
基于RNA与LNP的非病毒递送：可控、可重复的瞬时抗癌引擎
相较于具有永久基因组整合风险的病毒载体，基于脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA或环状RNA（circRNA）的技术路线展现出了极高的安全灵活性。借由全球mRNA疫苗产业所积累的高生物降解性、低免疫原性可电离脂质研发经验，靶向型LNP（tLNP）能够通过偶联抗体片段选择性富集于目标免疫细胞。
此类平台表达的CAR分子呈现瞬时特征，在发挥抗肿瘤杀伤效应后会随RNA降解而自然衰减，极大地规避了由于CAR-T细胞过度持续增殖引发的长远脱靶毒性与B细胞完全缺如问题。同时，瞬时表达的特质允许临床医生根据患者的肿瘤负荷与耐受情况，实施如同传统生物靶向药般的“多次重复给药”。除T细胞外，该技术还拓展至髓系细胞与巨噬细胞领域，如Myeloid Therapeutics研发的MT-302（靶向TROP2）与MT-303（靶向GPC3）直接在体内重编程髓系细胞，在重度预处理的晚期上皮癌及肝细胞癌患者中观测到明确的病灶缩小，展现出突破实体瘤免疫微环境屏障的强劲潜力。
体内CAR-T治疗期间的副作用识别与居家照护要点
尽管体内递送平台显著优化了耐受性，但患者在接受此类前沿免疫治疗时，仍需建立科学的自我监测体系与全病程防护意识：
- 全身免疫炎症反应监测：虽然体内CAR-T的CRS发生率及严重程度较体外产品明显降低，但患者在给药后数天至数周内仍需每日定时监测体温与血压。一旦出现突发高热（体温高于38.5℃）、寒战、心悸、头晕或呼吸急促，应立即前往急诊评估，切忌自行盲目服用大剂量退热药物掩盖病情。
- 中枢神经系统症状防范：警惕轻微的震颤、书写困难、注意力不集中或嗜睡现象。家属应密切关注患者的认知与语言表达状态，出现异常应第一时间联络主治医疗团队。
- 长期感染风险预防：清除恶性B细胞的靶向治疗不可避免会导致正常B细胞不同程度受损，导致机体免疫球蛋白水平下降。患者在居家康复期间应保持居住环境空气流通，避免前往人群密集密闭场所，饮食上杜绝生冷变质食物，并定期复查血常规与血清免疫球蛋白。
- 营养支持与心理调节：机体在免疫激活与抗肿瘤应答过程中会消耗大量能量。建议患者在临床营养师指导下保证高蛋白、易消化饮食，补充复合维生素；同时，针对新型疗法的未知恐惧，患者与家属可通过参加专业医患互助社群，建立积极抗癌的心理韧性。
前沿免疫新疗法的全球探索与MedFind支持
从体外繁琐制备到体内直接注射，免疫细胞治疗正在向着真正意义上的“通用现货型基因药物”快速演进。然而，前沿管线的快速推进与各地区新药获批进度之间依然存在显著的“信息时差”与“地域鸿沟”。对于国内标准治疗失败、急需寻求前沿治疗方案的晚期肿瘤患者而言，如何精准筛选全球正在招募的创新临床试验，以及如何合规触达海外已进入真实世界的支持性治疗药物，往往成为生存接力中的最大痛点。
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【参考文献】
In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 Feb;25(2):116-137.
