晚期前列腺癌发生耐药且免疫检查点抑制剂单药无效，后续该如何突破？临床上约95%的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）属于微卫星稳定或错配修复完整型（pMMR），这部分肿瘤微环境被称为“冷肿瘤”，免疫细胞浸润极少，导致常规PD-1/PD-L1抑制剂疗效极其有限。发表于《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）的I/II期QuEST1研究带来了令人振奋的突破：采用包含新型IL-15受体超级激动剂诺格白介素α（Nogapendekin alfa inbakicept-pmln）的三联免疫方案，成功使难治性pMMR CRPC患者实现了持久的临床缓解与PSA下降。
传统免疫治疗为何在前列腺癌中频频折戟？
免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、肺癌等癌种中已成基石，但在去势抵抗性前列腺癌中，仅约5%伴有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者能从单药免疫治疗中获益。对于占绝大多数的pMMR患者，肿瘤微环境中存在两大核心屏障：
- 免疫抑制细胞聚集：髓系来源抑制细胞（MDSC）与调节性T细胞（Treg）大量浸润，抑制杀伤性免疫细胞活性；
- 免疫抑制因子过表达：转化生长因子-β（TGF-β）与PD-L1通路协同构建“免疫防火墙”，使细胞毒性T淋巴细胞与自然杀伤（NK）细胞无法有效攻击肿瘤。
QuEST1研究设计：三联机制如何协同“破冰”？
QuEST1临床试验（NCT03493945）在美国国立卫生研究院（NIH）临床中心展开，旨在通过三种机制互补的药物联用，彻底激活宿主抗肿瘤免疫系统：
- BN-Brachyury疫苗：利用痘病毒载体激发针对关键转录因子brachyury的特异性免疫反应，启动免疫系统识别；
- 诺格白介素α：作为IL-15受体超级激动剂，强效激活并扩增体内的成熟自然杀伤（NK）细胞及CD8阳性杀伤性T细胞；
- Bintrafusp alfa：双功能靶向融合蛋白，同时阻断PD-L1与TGF-β两条免疫抑制信号通路，清除微环境中的免疫阻碍；
- 依帕度司他（Epacadostat）：在部分队列中探索性加入IDO抑制剂，以进一步下调免疫代谢抑制。
患者以28天为一个周期，隔周接受Bintrafusp alfa（1200 mg静脉输注）和诺格白介素α（15 μg/kg皮下注射），并联合疫苗接种。
QuEST1三联方案核心疗效数据汇总
在24例可评估的CRPC患者中，三联方案打破了pMMR前列腺癌对免疫治疗“冷漠”的既往认知，展现出了明确的客观缓解与生存获益。
| 疗效评估指标 | 三联方案治疗结果 | 临床意义解读 |
|---|---|---|
| PSA反应率（下降≥30%且持续>21天） | 29.2%（7/24例） | 多线治疗后仍能诱导明显的生化缓解 |
| pMMR人群综合缓解率 | 26.1%（6/23例） | 证实方案在冷肿瘤人群中的真实破局能力 |
| 实体瘤RECIST 1.1部分缓解（PR） | 2例患者 | 病灶出现显著体积缩小的客观缓解 |
| 中位缓解持续时间（mDoR） | 13.8个月 | 产生应答的患者获益时间极为持久 |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 4.24个月（95% CI: 2.7-10.9） | 延缓难治性晚期疾病进展步伐 |
| 12个月总生存率（12m-OS） | 91.2%（95% CI: 70.0%-97.8%） | 展现极佳的1年期生存保障水平 |
免疫应答密码：哪些患者最容易从中获益？
研究团队深入分析了患者治疗前后的外周血免疫细胞表型，揭示了驱动肿瘤退缩的免疫学生物标志物：
- NK细胞的爆发性活化：接受含诺格白介素α三联方案治疗的患者，在用药第2周时绝对淋巴细胞计数、成熟NK细胞以及表达激活型受体（NKp46、CD226、NKp30）的NK细胞数量均显著高于双联组（P<0.0001）；
- 抑癌/促癌比值逆转：CD8+ T细胞与Treg细胞比值、NK细胞与MDSC细胞比值显著提高，微环境转向免疫杀伤状态；
- 应答者的基线特征：治疗有效患者在基线时具有更高比例的4-1BB阳性CD4+及CD8+ T细胞（P值均小于0.05），且基线MDSC水平显著较低；治疗第10周时，有效患者体内的γ-干扰素（IFN-γ）水平上升幅度更为显著。
这一发现表明，相较于单纯诱导疫苗抗原特异性T细胞，通过诺格白介素α大幅激活NK细胞并改善效应细胞与抑制细胞的平衡，是打破冷肿瘤耐药的关键引擎。
不良反应处理与日常用药安全管理
三联方案整体安全性可控，不良反应谱与各单药已知特征基本一致，未观察到治疗相关的5级（死亡）事件。四联方案由于加入依帕度司他后导致6例患者中有3例出现3级皮肤毒性而提前终止，提示联合方案在追求强效的同时需格外平衡毒性叠加。
在三联治疗管理中，患者及家属需重点关注以下居家护理与不良反应干预要点：
- 内分泌异常监测：研究中共有5例患者出现了孤立性促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏症。患者若出现不明原因的极度乏力、食欲减退、恶心或低血压，应及时检测垂体及肾上腺皮质功能，在专科医生指导下口服氢化可的松即可有效缓解；
- 皮疹与皮肤管理：免疫联合治疗可能诱发皮肤红斑、瘙痒或脱屑。日常应使用温水清洁，避免刺激性洗护用品，注重涂抹无香精保湿霜；一旦出现大面积皮疹或伴有发热，须第一时间联系主治医师评估是否需加用抗组胺药或外用皮质类固醇；
- 皮下注射局部反应：诺格白介素α采用皮下给药，注射部位可能出现轻微红肿、硬结或疼痛。注射后切忌大力按揉，可遵医嘱进行间歇冷敷以减轻不适。
从临床破局到药物可及：患者应如何把握前沿希望？
虽然Bintrafusp alfa与BN-Brachyury疫苗后续由研发企业调整了开发计划，但QuEST1研究首次在人体内证实：将IL-15受体激动剂（如诺格白介素α）与PD-1/L1抑制剂及TGF-β通路阻断剂联合，是攻克前列腺癌等冷肿瘤的行之有效途径。这一成果为后续新一代免疫组合方案的开发树立了关键范例。
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【参考文献】
1. Redman JM, Madan RA, Donahue RN, et al. Durable responses to triplet immunotherapy targeting TGF-β, PD-L1, and tumor antigen, with an IL-15 receptor superagonist in mismatch repair proficient castration-resistant prostate cancer. J Immunother Cancer. 2026;14:e015336. doi:10.1136/jitc-2026-015336
2. Phase I/II Study of Immunotherapy Combination BN-Brachyury Vaccine, M7824, N-803 and Epacadostat (QuEST1). ClinicalTrials.gov. Updated September 30, 2025. Accessed August 5, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03493945
