频繁放血后红细胞压积依然失控、甚至诱发严重缺铁与疲劳怎么办？对于许多真性红细胞增多症（PV）患者而言，长期的静脉放血不仅痛苦、难以精准控制血细胞比容，还伴随着随时可能反扑的血栓风险。尽管临床已有羟基脲（Hydroxyurea）、罗培干扰素α-2b（百斯瑞明, Ropeginterferon alfa-2b）以及芦可替尼（捷恪卫, Ruxolitinib）等降细胞疗法，但维持红细胞压积（HCT）稳定低于45%的“安全线”仍是巨大临床痛点。最新公布的TMPRSS6反义寡核苷酸创新药物Sapablursen的临床突破，正为终结这一治疗困境带来全新曙光。
什么是Sapablursen？靶向TMPRSS6的铁调素调节剂如何发挥作用？
Sapablursen（研发代号ISIS 702843）是一种靶向TMPRSS6的反义寡核苷酸（ASO）药物。在人体铁代谢平衡中，TMPRSS6蛋白是内源性铁调素（Hepcidin）的负向调控因子。当Sapablursen抑制TMPRSS6表达时，能够促使体内内源性铁调素水平显著上升。
铁调素是调控铁吸收与分布的核心激素。升高的铁调素会阻止巨噬细胞和肠上皮细胞向血液中释放铁离子，将铁元素“隔离”在单核吞噬细胞系统中。这种机制使得异常活跃的骨髓处于功能性缺铁状态，由于缺乏合成红细胞不可或缺的铁原料，异常的红细胞生成受到有效抑制。通过这种“铁限制性红细胞生成”机制，Sapablursen能够从源头遏制红细胞压积的异常攀升，帮助患者实现无须频繁放血即可维持血液指标平稳的目标。
放血频率降至0次：IMPRSSION临床Ⅱ期研究核心数据解读
在2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的Ⅱ期IMPRSSION研究（NCT05143957）评估了Sapablursen在放血依赖性真性红细胞增多症患者中的有效性与安全性。该试验探索了不同剂量对减少静脉放血次数的影响。
| 剂量队列 | 患者例数 | 入组前6个月放血中位数（四分位距） | 第17至37周放血中位数（四分位距） | 临床疗效与安全性表现 |
|---|---|---|---|---|
| 队列A（80 mg / 120 mg） | 32例 | 5.0次（3.0-6.0） | 0.0次（0.0-1.0） | 放血需求显著消除，80 mg展现最佳疗效与安全性平衡（120 mg因贫血发生率较高未继续推进） |
| 队列B（40 mg） | 17例 | 5.0次（3.5-6.5） | 1.5次（0.0-2.5） | 放血频率显著降低，验证了剂量依赖性的铁调素调控反应 |
数据表明，在接受每4周一次80 mg皮下注射方案治疗的患者中，绝大部分人在维持期完全无需进行静脉放血。与需要每周注射一次的铁调素拟肽Rusfertide相比，Sapablursen每4周一次的给药周期为患者提供了更高的用药依从性与日常便利性。
红细胞压积为何必须严控？传统放血治疗隐藏的健康隐患
真性红细胞增多症治疗的基石目标，是将患者红细胞压积（HCT）持续控制在45%以下。大量临床流行病学证据表明，一旦HCT超过45%，血液黏稠度会急剧增加，致死性血栓（如脑卒中、心肌梗死、肺栓塞）以及心血管不良事件的风险呈倍数上升。
然而，依赖定期放血存在诸多不可忽视的局限性：
- 指标波动剧烈：放血治疗类似于“锯齿样”波动，放血后指标骤降，随后又迅速反弹回升，处于危险区间的时间过长；
- 慢性组织缺铁：频繁放血会导致机体耗尽铁储备，诱发严重且持续的疲倦、脱发、指甲变脆、注意力不集中以及“脑雾”现象；
- 血管通路损伤：长年累月的粗针穿刺容易导致外周静脉硬化、血栓性静脉炎或穿刺困难。
新型铁调素调节剂横向对比：给药周期与机制差异
目前针对铁调素途径的创新药物研发百花齐放，主要包括铁调素类似物（拟肽）以及靶向TMPRSS6的核酸药物，主要在给药机制与注射周期上展现出差异：
- Rusfertide：首创铁调素类似物，通过模拟铁调素功能发挥作用，给药方式为每周1次皮下注射；
- Sapablursen：反义寡核苷酸药物，通过阻断TMPRSS6促进自体铁调素生成，给药方式为每4周1次皮下注射；
- 迪韦司兰（Divesiran）：靶向TMPRSS6的小干扰RNA（siRNA）药物，初步探索的给药间隔可达每6至12周1次。
用药安全与居家管理：贫血与注射反应的科学应对
从整体安全性数据来看，Sapablursen等铁调素调节剂耐受性良好，但基于其独特的生物学机制，患者在居家监测和护理过程中需重点关注以下两点：
1. 监测血红蛋白与贫血倾向
铁调素通路抑制红细胞生成的效应十分强力，部分患者在初期剂量探索阶段可能出现过度抑制而导致贫血。因此，在开启治疗初期，应定期遵医嘱复查全血细胞计数（CBC）。若出现血红蛋白水平显著下降，医生可通过灵活调整用药剂量或拉长给药间期来维持平衡。患者若居家出现异常乏力、头晕、心悸，应及时向主管医疗团队反馈。
2. 注射部位局部护理
作为皮下注射类生物制剂，少数患者可能出现注射部位轻微红肿、发痒或局部硬结。建议采取规范的皮下注射轮换原则，交替选择腹部、大腿前侧或上臂外侧，并在注射前让药液恢复至室温以减轻刺激。切勿用力揉搓注射部位，若发生局部红热或痛感持续加重，需排查感染风险。
全球临床进展与INTREPIDⅢ期研究：哪些患者有机会获益？
基于Ⅱ期研究的优异数据，全球多中心Ⅲ期临床试验INTREPID（NCT07429266）已全面启动。该研究采用双盲安慰剂对照设计，旨在评估Sapablursen在放血依赖性真性红细胞增多症患者中的确切疗效与安全性。
该试验采用“风险不限（Risk-Agnostic）”标准，其核心入组条件包括：在过去6个月内接受过≥3次放血，或在过去1年内接受过≥5次放血。无论患者目前是仅采用放血治疗的低危人群，还是正在联合稳定剂量的羟基脲、罗培干扰素α-2b或芦可替尼但仍无法摆脱放血的高危患者，均符合评估条件。对于经传统降细胞药治疗耐受不良、指标控制欠佳或疲劳症状突出的患者，铁调素调节剂有望提供全新的联合或单药管理手段。
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尽管真性红细胞增多症的靶向与机制创新日新月异，但从海外顶尖学术会议的最新临床成果到药物在全球及中国大陆的正式获批上市，往往存在数年的医疗时差。对于饱受频繁放血折磨、常规药物耐药或无法耐受药物不良反应的患者而言，时间就是生命质量与血管安全。
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【参考文献】
Palmer J, How J, Bose P, et al. Evaluation of the novel TMPRSS6 antisense inhibitor sapablursen for treatment of polycythemia vera: Results of the IMPRSSION clinical trial. Blood. 2025;146(suppl 1):82. doi:10.1182/blood-2025-82
INTREPID: a study of sapablursen evaluating the safety and efficacy in participants with polycythemia vera (PV) (INTREPID). ClinicalTrials.gov. Updated July 8, 2026. Accessed August 3, 2026. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07429266
Takeda and Protagonist announce US Food and Drug Administration accepts new drug application and grants priority review for rusfertide as a potential first-in-class therapy for polycythemia vera. News release. Takeda. March 2, 2026. Accessed August 3, 2026. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2026/nda-rusfertide/