巨噬细胞只能充当体内“清道夫”吞噬死细胞吗？经典免疫学理论认为，只有树突状细胞等专职抗原呈递细胞才能有效地进行交叉呈递并激活具有杀伤功能的CD8 T细胞，而巨噬细胞吞噬物质后会迅速将其送入溶酶体降解破坏。然而，发表在《Nature》上的一项颠覆性研究打破了这一固有铁律：巨噬细胞能够从活细胞上直接“啃食”微小囊泡，避开溶酶体降解，并将外源抗原装载到MHC-I类分子上，从而精准激活CD8 T细胞。这一发现不仅改写了免疫学基础理论，更为肿瘤免疫治疗、克服免疫耐受提供了全新的研究视角。
什么是胞啃作用？巨噬细胞微米级摄取活细胞抗原
胞啃作用（Trogocytosis）是一种细胞间相互作用机制，即一个细胞从另一个活细胞的细胞膜和细胞质中“咬”下一小块物质，同时保持供体细胞的存活与完整。加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的研究团队借助超高分辨率显微成像技术，在活体组织中直接观察到了巨噬细胞的这一奇特行为。
研究人员在小鼠的肺、皮肤和肠道组织中标记荧光蛋白，发现组织常驻巨噬细胞内部布满了微小的荧光斑点。而在与荧光标记的黑色素瘤细胞或成纤维细胞共培养时，即使在药物阻断细胞凋亡的情况下，巨噬细胞依然持续从活细胞上摄取微小囊泡。进一步实验证实，巨噬细胞获取抗原必须与供体细胞发生直接物理接触。
图：巨噬细胞啃食活细胞囊泡的时间尺度示意图
巨噬细胞摄取活细胞与吞噬死细胞的机制对比
研究团队通过细胞器分析技术追踪了抗原物质进入巨噬细胞后的去向，发现活细胞来源的囊泡与普通死细胞吞噬物的处理路径存在显著差异：
| 对比维度 | 吞噬死细胞（经典Phagocytosis） | 胞啃活细胞（Trogocytosis） |
|---|---|---|
| 抗原供体状态 | 凋亡或坏死的死细胞/细胞碎片 | 保持完整且存活的健康或肿瘤细胞 |
| 囊泡体积大小 | 整个细胞或大块碎片（较大） | 0.02至0.05 µm³（极微小） |
| 细胞内转运归宿 | 约90%进入常规内吞体及溶酶体被降解 | 避开溶酶体，保留在非降解性储存区室 |
| 关键调控基因 | 常规吞噬与溶酶体降解通路 | 依赖 Snx27 等关键基因分选分流 |
| 下游T细胞激活 | 常规MHC-II类途径为主，激活CD4 T细胞 | 特异性装载MHC-I类分子，激活CD8 T细胞 |
实验表明，当敲除调控囊泡分选的 Snx27 基因后，巨噬细胞啃食的活细胞抗原就会被错误地送入消化降解系统，导致CD8 T细胞无法再被激活。这一关键发现证明了巨噬细胞体内存在一条完全独立、受到严密调控的抗原储备与呈递通路。
重塑认知：新机制对肿瘤免疫与治疗有何深远启示？
在传统的肿瘤微环境认知中，肿瘤浸润巨噬细胞（TAMs）常被视作抑制抗肿瘤免疫反应的“帮凶”，而激活杀伤性CD8 T细胞的重任通常由1型常规树突状细胞（cDC1）承担。然而，巨噬细胞在肿瘤组织中的浸润数量远超树突状细胞，新机制的发现为理解肿瘤免疫微环境带来了多维度的启示：
- 免疫耐受与“自体普查”：巨噬细胞持续从健康活细胞上啃食抗原并呈递给CD8 T细胞，可能构成了机体维持外周免疫耐受、识别“健康自体”的常态化背景监测机制。
- 肿瘤微环境中的免疫调节：在肿瘤内部，巨噬细胞可能通过胞啃活肿瘤细胞，直接向局部的CD8 T细胞呈递肿瘤相关抗原，既可能诱导免疫杀伤，也可能在特定信号下促成免疫耗竭。
- 开发全新免疫治疗靶点：通过靶向调控巨噬细胞的胞啃过程或 Snx27 相关的囊泡运输通路，未来有望开发出新型免疫调节药物，将巨噬细胞转化为强力的抗肿瘤抗原呈递细胞。
面对前沿免疫治疗探索，患者该如何把握诊疗机遇？
随着肿瘤免疫学机制的不断突破，针对巨噬细胞靶点（如CD47/SIRPα通路、巨噬细胞重编程药物）以及新型双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）的临床研究正在全球范围内加速推进。对于标准治疗失败或面临耐药困境的恶性肿瘤患者而言，及时了解全球前沿药物动态、精准匹配临床研究与创新疗法是延长生存期、改善生活质量的关键。
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【参考文献】
Fan A, et al. Macrophages nibble living cells to activate CD8 T cells. Nature (2026).
Fletcher DA, et al. Cortical tension dictates trogocytosis versus phagocytosis in macrophages. Nat Cell Biol (2025).
Blander JM, et al. Cross-presentation and dendritic cell antigen trafficking. Cell (2014).
