拿到液体活检报告看到血液肿瘤突变负荷（bTMB）数值偏高，很多结直肠癌患者和家属的第一反应是“是不是能用免疫治疗了”？然而临床真实世界数据却给出了颠覆性的结论：在占绝大多数的错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，血液bTMB升高不仅没有带来免疫治疗红利，反而往往预示着更短的总生存期（OS）和更具侵袭性的疾病生物学特征。面对这份看似矛盾的检测报告，晚期肠癌患者该如何科学解读？RAS突变合并高bTMB患者又该如何寻找治疗突破口？
血液bTMB与组织tTMB：一字之差，临床含义截然相反
肿瘤突变负荷（TMB）通常指肿瘤基因组编码区每兆碱基（Mb）中发生的体细胞突变总数。在过往的组织学检测（tTMB）认知中，高TMB通常与微卫星高度不稳定（MSI-H）或POLE基因突变相关，意味着肿瘤能够产生更多的新抗原，更容易被机体免疫系统识别，从而对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗反应良好。然而，通过外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）测得的血液bTMB，其背后的生物学逻辑完全不同。
| 对比维度 | 组织肿瘤突变负荷（tTMB） | 血液肿瘤突变负荷（bTMB） |
|---|---|---|
| 检测样本来源 | 手术切除或穿刺活检的肿瘤实体组织 | 外周静脉血中的游离循环肿瘤DNA（ctDNA） |
| 核心反映机制 | 局部肿瘤细胞固有的突变积累与内在免疫原性 | 体内多发病灶突变聚合与ctDNA释放总量的动态体现 |
| 受肿瘤负荷影响 | 相对较小，主要反映取样部位的基因特征 | 极显著，病灶负荷越大、转移越广泛，ctDNA释放越多 |
| 在MSS肠癌中的预后指向 | 特定极高突变亚群中可能提示较好结局 | bTMB偏高往往直接提示肿瘤负荷大、侵袭性强、预后较差 |
对于MSS型肠癌，血液中检测到的bTMB偏高，通常并非肿瘤内在发生了高免疫原性的超突变，而是因为晚期广泛转移或多个进展病灶向血流中大量释放了携带亚克隆突变的ctDNA。简而言之，血液bTMB在真实世界晚期肠癌中更多是“肿瘤全身负荷与恶性程度”的晴雨表，而非“免疫应答标志物”。
255例真实世界研究：bTMB升高使死亡风险增加88%
一项针对255例经FoundationOne® Liquid CDx液体活检平台检测的pMMR/MSS转移性结直肠癌成年患者的单中心真实世界研究，系统评估了bTMB与患者预后的关联。
255例pMMR/MSS转移性结直肠癌患者纳入与分析流程图
该研究纳入的患者基线特征全面反映了临床常规实践：中位年龄65岁，左半结肠癌占68.6%，合并肝转移者占67.8%，54.5%携带RAS突变，8.6%携带BRAF V600E突变。
研究队列基线人口统计学、临床分期及分子特征汇总
bTMB数值分布与ctDNA浓度的强相关性
研究数据显示，该群体的平均bTMB为6.3 mut/Mb，中位数为5.0 mut/Mb（范围：0.0～46.0 mut/Mb）。研究以队列中位数（5 mut/Mb）作为临界值，将患者分为bTMB低组（≤5 mut/Mb，占56.1%）和bTMB高组（>5 mut/Mb，占43.9%）。
255例pMMR/MSS结直肠癌患者血液TMB频数分布特征
分析表明，bTMB与血浆ctDNA分数呈极显著的正相关（p < 0.0001）。在ctDNA分数≥10%的高浓度患者中，77.6%属于bTMB高组；ctDNA高组的bTMB中位数高达8.0 mut/Mb，而低组仅为3.5 mut/Mb。这直接证实了血液中突变数的增加与肿瘤细胞释放入血的DNA总量紧密挂钩。
总生存期断崖式差异：9.9个月对决22.1个月
中位随访36.8个月的结果显示，bTMB高组患者的中位总生存期仅为9.9个月，而bTMB低组患者的中位总生存期达到22.1个月。与bTMB低组相比，bTMB高组患者的死亡风险显著攀升（风险比HR 1.88，95% CI 1.39～2.53，p < 0.0001）。
按bTMB水平分层的总生存期（OS）Kaplan-Meier曲线对比
高危亚群深度剖析：RAS突变患者为何面临更高风险？
亚组敏感性分析进一步揭示了高bTMB对不同临床分型患者的异质性影响。单变量Cox回归模型显示，以下特定人群在高bTMB状态下的死亡风险尤为突出：
各临床及分子亚组中高bTMB对总生存期影响的单变量分析表
各亚组高bTMB（>5 mut/Mb）对应死亡风险比（HR）森林图
- RAS突变肿瘤人群：死亡风险升高至2.32倍（HR 2.32，p = 0.0001），显著高于RAS/BRAF野生型人群（HR 1.81）；
- 腹膜转移累及者：死亡风险显著增加至2.95倍（HR 2.95，p = 0.0006）；
- 高级别肿瘤与肝外转移患者：死亡风险分别达到3.70倍（HR 3.70，p = 0.013）与2.35倍（HR 2.35，p = 0.003）；
- BRAF V600E突变人群：未见明显预后交互作用（HR 0.90，p = 0.821），提示该类患者预后主要由BRAF突变本身的恶性生物学决定。
RAS突变型结直肠癌本身对EGFR单抗类药物先天耐药，转移侵袭潜能更强。当此类患者合并高bTMB时，往往意味着体内存在更为复杂的克隆演化和广泛的微转移灶，临床进展速度显著加快，需要更为积极和精准的综合干预。
晚期肠癌患者如何科学应对液体活检报告？
面对显示bTMB偏高的血液基因检测报告，患者和临床医生应建立起清醒、客观的应对策略：
- 警惕盲目单药免疫治疗：对于明确为MSS型的肠癌患者，不能仅因血液检测提示bTMB数值高而盲目使用PD-1抑制剂单药，这类升高通常并非超突变免疫原性，单药免疫很难转化为实际临床获益；
- 紧密监测微小残留与动态演变：高bTMB常与高ctDNA释放挂钩，提示肿瘤负荷相对较重或正处于活跃进展期。建议结合影像学检查（如增强CT/PET-CT）及后续定期的ctDNA动态追踪，及时评估疗效并预判耐药节点；
- 积极寻求前沿联合方案与新靶点探索：对于RAS突变伴高bTMB等预后不佳的MSS晚期患者，传统标准后线化疗获益有限，应积极关注全球针对KRAS G12C/G12D抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、新型靶向联合治疗及免疫联合抗血管生成靶向药（如双抗/三联疗法）的最新临床试验。
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【参考文献】
Chibaudel B, Carola E, Mekranter H, et al. Prognostic Impact of Blood Tumor Mutational Burden in pMMR/MSS Metastatic Colorectal Cancer Assessed by FoundationOne® Liquid CDx. Cancers (Basel). 2026;18(3):515. doi:10.3390/cancers18030515.
