前列腺癌发生耐药或进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）后，免疫治疗真的毫无希望了吗？长期以来，由于前列腺癌肿瘤微环境高度缺乏功能性浸润T细胞，常被医学界判定为免疫无应答的“冷肿瘤”。然而，在过往多项大型PD-1/PD-L1抑制剂三期临床的受挫数据背后，始终有极少数晚期患者获得了肿瘤完全消失的长效奇迹。随着单细胞测序技术的深入，科学家正逐步揭开这些超强应答背后的生物学机制，并基于此开发出双特异性T细胞衔接抗体、靶向放射核素联合方案等新一代前沿武器，为晚期患者指明治疗新方向。
前列腺癌为何曾是免疫检查点抑制剂的“荒漠”？
早在2010年，美国FDA批准了首个治疗性前列腺癌自体细胞疫苗普列威（普列威, Sipuleucel-T），证实人体免疫系统完全具备攻击前列腺肿瘤的潜力。然而，当以PD-1/CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂在肺癌、黑色素瘤和肾癌等领域取得颠覆性突破时，前列腺癌的多项三期临床研究却接连宣告失败。
研究人员指出，既往研究多采用“全人群入组”策略，而普通前列腺癌组织内部存在极强的免疫抑制微环境，不仅浸润的效应T细胞极少，还存在大量阻断免疫应答的抑制细胞。这导致仅约2%-4%具有错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定（MSI-H）的患者能够从中显著获益，而这部分卓越响应者的数据在未筛选的大样本中往往被平均数掩盖。
破译冷肿瘤微环境：SPP1高表达巨噬细胞与腺苷信号通路
为了阐明前列腺癌抗拒免疫治疗的根本原因，顶级肿瘤研究团队对局限期、激素敏感期以及去势抵抗期患者的近15万个单细胞进行了转录组测序分析。结果发现，决定肿瘤免疫“冷硬”状态的核心屏障并非既往认为的T细胞本身，而是肿瘤微环境中的髓系抑制细胞群。
研究证实，一种具有高表达SPP1转录本特征的特定巨噬细胞亚群随着前列腺癌的进展而显著增多。这类细胞具有强效的免疫抑制功能，能够直接导致T细胞耗竭并关闭免疫杀伤网络。更重要的是，这群巨噬细胞几乎不表达传统靶向药针对的CSF1R受体，却高度依赖“腺苷（Adenosine）”信号通路。在早期临床试验中，将腺苷通路阻断剂与免疫检查点抑制剂联合使用，在SPP1高表达的mCRPC患者中取得了20%-30%的客观应答率，为解除免疫抑制找到了首个精准靶点。
奇迹病例解析：错配修复缺陷与非常规T细胞的深度清除
在对单例极度应答患者的深度追踪中，研究人员观察到了令人振奋的分子学完全缓解：一名格里森评分（Gleason）高达10分且伴有膀胱、直肠浸润的超高危局部晚期前列腺癌患者，基因检测显示存在dMMR且肿瘤突变负荷（TMB）超高。在传统内分泌治疗快速失效后，该患者接受了帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）治疗。
治疗仅2个周期后其前列腺特异性抗原（PSA）迅速降至无法检出，4个周期后影像学显示病灶彻底消失。在随后的根治性前列腺切除术后，病理切片未见任何残留肿瘤细胞，原本数以千计的基因突变完全转阴。免疫细胞图谱分析显示，该患者体内两类非常规T细胞发生暴发性扩增：
- NK样CD8+ T细胞：获得了自然杀伤细胞的表面标志物和强大细胞毒性杀伤机制，在单药免疫治疗后单克隆扩增近50倍；
- CD4/CD8双阳性T细胞：重塑了肿瘤微局部的免疫攻击能力。在接受伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）治疗的有效患者群体中，同样观察到了该类细胞的显著活化。
前沿破局之路：新一代双特异性抗体与联合疗法崛起
针对大多数无法自发展开免疫杀伤的患者，新一代肿瘤治疗策略正从“单纯解除免疫刹车”转向“物理桥接与微环境主动重编程”。
1. 双特异性T细胞衔接器（BiTE）
双抗类药物一端结合肿瘤细胞特异性表面抗原，另一端结合T细胞表面的CD3分子，强行将T细胞拉拽至肿瘤细胞旁诱发精准杀伤，彻底绕开冷肿瘤缺乏T细胞识别的限制。目前处于临床前沿的三款核心分子表现出优异的降指标与缩瘤数据：
| 药物通用名/代号 | 主要作用靶点 | 早期临床核心疗效数据 |
|---|---|---|
| Xaluritamig | STEAP1 × CD3 | 后线患者中约50%实现PSA明显下降，目标剂量组约40%肿瘤显著缩小 |
| Pasritamig | PSMA × CD3 | 在晚期受试者中观察到约42%的PSA应答率 |
| VIR-5500 | PSMA × CD3 (双遮蔽型) | 最高剂量组中82%的患者实现PSA水平下降≥50% |
2. 放射性核素偶联药物与免疫联合治疗
放射性配体靶向治疗如镥[177Lu]特昔维匹肽（Pluvicto, Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）不仅能精准释放放射线杀灭PSMA阳性肿瘤细胞，还能促使坏死细胞释放大量炎性信号与新抗原，从而“加热”原本处于沉睡状态的冷肿瘤微环境。澳大利亚PRINCE等临床研究显示，镥[177Lu]特昔维匹肽联合帕博利珠单抗在微卫星稳定型（MSS）患者中取得了高达76%的PSA应答率，展现出打破免疫耐药的强效协同潜能。
晚期前列腺癌患者的综合治疗与居家管理指引
面对层出不穷的前沿进展与复杂的临床治疗，患者在制定或调整方案时应注重全程规范管理：
- 完善精准基因检测：初诊或耐药后，尽早进行包含MMR（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）、MSI状态以及TMB水平的二代基因测序（NGS），排查是否存在免疫超强响应标志；
- 重视骨健康与副作用监测：接受新型双抗、核素或免疫联合治疗期间，需密切监测可能出现的细胞因子释放综合征（如发热、低血压）、骨髓抑制及免疫相关性炎症；日常应遵医嘱补充钙剂与维生素D，定期进行骨密度监测；
- 科学营养与适度活动：保证优质蛋白质摄入，减少高脂和红肉比例，配合阻力与有氧结合的轻度运动，有助于改善去势治疗及免疫治疗带来的疲乏感和肌肉流失。
如何获取全球前沿抗癌治疗支持
从双特异性抗体的全球临床推进，到放射配体疗法（RLT）与免疫阻断剂的联合探索，晚期前列腺癌的治疗格局正在发生颠覆性变革。然而，全球前沿药物在不同国家和地区的上市时间存在客观时差，许多晚期患者在面临国内方案耐药时，难以第一时间获取所需的创新靶向药、放射核素及权威前沿诊疗建议。
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【参考文献】
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2. Fong L, et al. Single-cell analysis reveals immunosuppressive SPP1+ macrophages driven by adenosine signaling in prostate cancer. Nature. 2024;628:820-829.
3. Kelly WK, et al. Xaluritamig (AMG 509), a STEAP1 x CD3 XmAb 2+1 immune therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: results from a first-in-human phase 1 trial. Cancer Discovery. 2024;14(1):76-88.
4. Sandhu S, et al. Lutetium-177-PSMA-617 plus pembrolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PRINCE): a phase 1/2 trial. The Lancet Oncology. 2026;27(1):17-28.
