传统免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）对部分结直肠癌（CRC）与肝细胞癌（HCC）患者效果有限，甚至容易产生耐药，肿瘤患者该如何寻找新的救命契机？随着免疫学的前沿突破，无需依赖人类白细胞抗原（HLA）分型、具备强大天然抗癌能力的“γδ T细胞”正成为下一代抗癌细胞疗法的核心关注点。作为驻留在肠道与肝脏中的天然防线，γδ T细胞不仅能直接识别并杀伤癌细胞，还具备异体“即用型”（Off-the-shelf）治疗的独特优势，为打破消化系统恶性肿瘤的治疗瓶颈带来了崭新的光明前景。
什么是γδ T细胞？与传统αβ T细胞有何本质区别？
在人体免疫系统中，绝大多数外周血T细胞属于传统的αβ T细胞，它们识别肿瘤靶点依赖于复杂的HLA呈递机制。一旦肿瘤细胞通过突变下调或丢失HLA（例如B2M突变），传统T细胞就会“失明”从而引发免疫逃逸。而γδ T细胞则完全不同，它兼具固有免疫与获得性免疫的双重优势。
根据TCR链的组成，人体内的γδ T细胞主要分为以下几种亚群：
| 亚群分类 | 主要分布位置 | 关键识别机制与配体 | 核心免疫功能 |
|---|---|---|---|
| Vγ9Vδ2亚群 | 外周血（占95%） | 识别磷酸抗原（IPP）、BTN2A1/BTN3A1复合物 | 强效细胞毒性，分泌IFN-γ和TNF，易于体外大量扩增 |
| Vδ1亚群 | 肠道上皮内（IEL）、肝脏组织 | BTNL3-BTNL8异二聚体、应激诱导配体（如MICA/B） | 维持肠道粘膜屏障，识别应激癌细胞，介导局部长期免疫监视 |
| Vδ3亚群 | 肝脏组织（占肝内γδ T的20%） | CD1d呈递的脂质抗原、应激配体 | 参与肝脏局部免疫调节、抗病毒及抗肿瘤免疫反应 |
γδ T细胞的独特之处在于其活化过程不依赖HLA呈递。癌细胞在代谢失调（如甲羟戊酸途径异常）时会大量积累异戊烯焦磷酸（IPP）。这一代谢产物会与肿瘤细胞表面的嗜乳脂蛋白（BTN）家族（如BTN3A1和BTN2A1）结合，触发构象改变，进而直接激活Vγ9Vδ2 T细胞。在临床应用中，双膦酸盐类药物如唑来膦酸（择泰, Zoledronic acid）能够抑制IPP的下游降解酶，使肿瘤细胞内IPP大量积聚，从而显著增强γδ T细胞对肿瘤的靶向杀伤。
图1：γδ T细胞主要受体与其识别配体的相互作用机制
肠道屏障与结直肠癌：γδ T细胞的双重角色
肠道是人体最大的免疫器官，γδ T细胞约占肠道上皮内淋巴细胞（IEL）的20%至30%。在健康状态下，表达Vγ4（人类）的γδ IEL与肠道上皮细胞的BTNL3–BTNL8异二聚体紧密结合，持续监测肠道粘膜的健康状态，并通过分泌角化细胞生长因子（KGF）修复受损粘膜。
图2：肠道微环境中γδ T细胞的定位与稳态维持
在结直肠癌（CRC）的发生发展过程中，肿瘤浸润γδ T细胞（γδ TIL）展现出复杂的“双刃剑”特性：
- 抗肿瘤作用：在肿瘤早期，Vγ9Vδ2和Vδ1 T细胞可释放穿孔素、颗粒酶，或通过FAS/FASL和TRAIL途径诱导癌细胞凋亡。绝大多数临床研究表明，瘤内高数量的γδ T细胞浸润提示患者预后良好。
- 免疫抑制与耗竭：随着病情进展，晚期结直肠癌微环境中的Vδ1 T细胞可能出现功能障碍，上调PD-1、TIM-3或TIGIT等免疫检查点分子；甚至可通过CD39/CD73酶途径产生腺苷，抑制其他免疫细胞的功能。
肝脏微环境与肝癌：驻留型γδ T细胞的生存期红利
肝脏是富含γδ T细胞的器官，其数量可占肝脏淋巴细胞总数的25%。在肝细胞癌（HCC）中，CD69⁺表达的组织驻留型Vδ1 T细胞展现出了卓越的抗癌能力。研究数据表明，肝癌组织及外周血中CD69⁺CD49a⁺或CD69⁺CD103⁺ Vδ1 T细胞的频率越高，患者的总生存期（OS）越长。
然而，肝癌复杂的代谢重编程与免疫抑制微环境（TME）常常会导致γδ T细胞出现疲劳与耗竭，表现为杀伤因子释放减少以及LAG-3等抑制性受体上调。因此，解除肝癌微环境对γδ T细胞的抑制，是恢复其强效抗癌活性的关键所在。
前沿破局：γδ T细胞在癌症免疫治疗中的应用策略
基于γδ T细胞不受HLA限制、异体输注不易引起移植物抗宿主病（GvHD）的优势，科学家正在积极研发基于γδ T细胞的多维度创新疗法：
| 治疗策略 | 作用原理与技术特色 | 临床前沿进展与靶点 |
|---|---|---|
| “即用型”异体细胞输注 | 利用健康供体血扩增γδ T细胞（如Delta One T/DOT细胞技术），无需配型即可回输 | I期临床证实安全耐受，加入IL-15或维生素C可显著提升抗癌效力 |
| CAR-γδ T细胞疗法 | 在γδ T细胞上装载针对肿瘤特异性抗体的CAR结构，结合内源性NK受体双重杀伤 | 靶向MUC1、GPC3（肝癌）、GUCY2C及CDCP1（结直肠癌）的前沿研发 |
| 双特异性抗体与GABs | 构建双特异性衔接器（BiTEs）或γδ TCR-anti-CD3分子（GABs），定向激活T细胞 | 靶向EGFR的双抗以及激动性抗BTN3A抗体（如ICT01）已展现良好安全性 |
| TEGs技术 | 将高亲和力γδ TCR工程化转导至αβ T细胞中，赋予其非HLA限制的靶向识别能力 | 针对实体肿瘤靶点的工程化细胞转化研究 |
图3：基于γδ T细胞的多维度免疫治疗研发路径
联合治疗策略：如何突破肿瘤微环境屏障？
为了让γδ T细胞疗法发挥最大威力，克服结直肠癌和肝癌的“冷肿瘤”微环境，联合治疗策略正在成为临床研究的核心趋势：
- 协同双膦酸盐敏化：使用唑来膦酸或纳米载体包裹的双膦酸盐，人为促使肿瘤细胞积累大量IPP，极大地增强γδ T细胞的识别与靶向清除能力。
- 联合免疫检查点抑制剂（ICB）：在因B2M突变导致HLA丢失的结直肠癌患者中，联合应用PD-1与CTLA-4抑制剂能够有效激活Vδ1及Vδ3 T细胞反应。联合阻断TIGIT、NKG2A或LAG-3亦能全面逆转γδ T细胞耗竭状态。
- 改善肿瘤微环境（TME）：应用STING/TLR激动剂重塑肿瘤微环境，结合代谢调控手段（如优化培养条件），显著提高γδ T细胞在恶性肿瘤组织中的渗透性与持续杀伤力。
如何获取前沿免疫治疗方案与全球药物支持？
γδ T细胞疗法以其非HLA限制性、异体通用型以及强大的肿瘤杀伤力，正为晚期结直肠癌和肝癌患者带来全新的生存曙光。然而，从前沿研究到临床应用，患者常常面临前沿资讯不对称、创新药物可及性有限、临床试验匹配困难等现实瓶颈。
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【参考文献】
γδ T cells in colorectal and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Apr 22.
