晚期肝癌患者在接受一线阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）（简称“T+A”方案）治疗后出现耐药进展，后续究竟该如何选择二线药物？这是目前临床诊疗中最常遇到的难题之一。由于既往缺乏高级别前瞻性临床数据，各大国际指南甚至一度建议此类患者优先参加临床试验。
发表于国际顶级肝脏病学期刊《Journal of Hepatology》的一项多中心前瞻性Ⅱ期研究（KCSG HB23-04），首次为T+A方案进展后的二线治疗提供了强有力的循证医学依据。研究证实，二线使用仑伐替尼（乐卫玛, Lenvatinib）能够带来显著的肿瘤缩小与生存获益，且整体安全性良好可控。
治疗困境：T+A方案耐药后为何缺乏二线标准？
随着IMbrave150研究的成功，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为全球各大权威指南一致推荐的晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）一线标准方案。然而，临床数据显示，超过70%的患者会在治疗6至7个月左右出现疾病进展（耐药）。
在T+A方案耐药后，后续可选的二线靶向药物一直存在局限：
- 既往针对T+A进展人群，使用瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）或卡博替尼（Cabozantinib）的二线研究中位无进展生存期（PFS）仅为3.5至4.1个月。
- 索拉非尼（多吉美, Sorafenib）虽为老牌靶向药，但在后线场景中的缓解率较低。
- 此前虽然有少量回顾性分析提示仑伐替尼可能优于其他选项，但一直缺乏前瞻性临床试验的权威验证。
仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能精准靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、RET和KIT等关键信号通路。为了明确其在T+A耐药后的真实疗效，韩国癌症研究协作组（KCSG）开展了这项前瞻性单臂Ⅱ期研究。
图1：KCSG HB23-04研究整体设计示意图
权威研究解读：KCSG HB23-04试验设计与患者特征
本项研究严谨聚焦于“纯二线”人群，排除了既往接受过其他多线系统治疗的干扰，共纳入50例病理或影像学确诊的不可切除晚期肝癌患者。
1. 入组标准与给药方案：
- 入组条件：年龄≥18岁，仅接受过一线T+A方案治疗且出现进展，肝功能评估为Child-Pugh A级，ECOG体能状态评分0~1分。
- 给药剂量：根据基线体重进行个体化给药。体重≥60kg者每日口服12mg，体重＜60kg者每日口服8mg。治疗期间若出现不可耐受毒性，按预设标准阶梯式减量（12mg→8mg→4mg，或8mg→4mg）。
2. 基线人群特征：中位年龄66岁；72%为病毒相关性肝癌（其中乙肝HBV占66%）；76%处于BCLC C期（晚期）；24%合并大血管侵犯；44%基线甲胎蛋白（AFP）＞400ng/ml。患者既往T+A中位治疗7.5个周期，中位进展时间（TTP）为6.5个月。
核心疗效数据：生存与肿瘤控制表现亮眼
中位随访12.6个月的结果显示，研究成功达到了预设的主要终点，各项生存指标均表现出色：
- 无进展生存期（PFS）：中位PFS达到5.4个月（95%CI: 4.2~7.1），超越了预设的4.5个月目标。6个月PFS率为40%，12个月PFS率达22%。
- 总生存期（OS）：中位OS达到9.8个月（95%CI: 8.1~未达到），6个月OS率高达74.3%，12个月OS率达43.6%。
- 疾病控制率（DCR）：客观缓解率（ORR）为14%（均为部分缓解PR），疾病控制率高达82%。中位缓解持续时间（DoR）长达9.4个月。
- 肿瘤缩小比例：82%的患者靶病灶实现稳定或缩小，仅14%的患者出现原发耐药快速进展。
| 二线治疗药物 | 研究类型 | 二线人群特征 | 中位无进展生存期 (PFS) | 疾病控制率 (DCR) |
|---|---|---|---|---|
| 仑伐替尼 | 前瞻性Ⅱ期 (KCSG HB23-04) | 仅T+A进展后纯二线 | 5.4 个月 | 82% |
| 卡博替尼 | 前瞻性Ⅱ期 | T+A或免疫进展后 | 4.1 个月 | 68% |
| 瑞戈非尼 | 回顾性/前瞻性Cohort | 免疫联合/单药进展后 | 3.5 个月 | 65% |
图2：PFS、OS生存曲线与靶病灶缩小变化情况
细分人群分析：哪些肝癌患者后线获益更大？
亚组分析为临床医生和患者提供了更为精准的预后判断依据：
- 肿瘤缓解程度直接预测生存：在治疗后达到部分缓解（PR）的患者中，中位PFS长达11.1个月，显著高于疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）患者（P＜0.001），总生存期同样同步显著获益。因此，用药2周期后的影像学复查对评估长期预后至关重要。
- T+A用药时长不影响二线疗效：无论患者一线使用T+A是在6个月内进展，还是维持了6.5个月以上才进展，二线接续仑伐替尼的抗肿瘤效果均无统计学差异。这表明T+A耐药机制并不交叉阻断仑伐替尼的多靶点通路。
- 高危风险因素评估：合并大血管侵犯（门静脉癌栓等）或基线AFP＞400ng/ml的患者预后相对较差，临床需更密切监测肿瘤变化。
图3：疗效亚组分析生存曲线
图4：病因、血管侵犯及AFP分层生存曲线
副作用应对与居家安全管理指南
在安全性方面，仑伐替尼在二线场景中的整体耐受性良好。本研究中，3级及以上严重不良反应发生率为46%，明显低于一线应用时的75%，这得益于早期主动的剂量调整策略。
患者在居家服药期间，应对以下常见副作用进行科学管理：
- 高血压（发生率24%，3级8%）：服药期间应每日定时监测血压。若收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg，需在医生指导下使用降压药。
- 蛋白尿（发生率22%，3级8%）：定期检测尿常规。若出现2+及以上蛋白尿或下肢水肿，应及时就医评估，必要时需遵医嘱暂停用药或减量（如12mg减至8mg）。
- 腹泻与食欲下降（发生率42%与30%）：宜少量多餐，食用易消化清淡食物。腹泻频繁时需注意补充电解质水，防止脱水。
- 手足皮肤反应（发生率22%）：保持手足皮肤湿润，涂抹厚层尿素霜，穿着舒适软底鞋，避免剧烈摩擦。
研究中因不良反应永久停药的比例仅为2%，绝大多数患者通过合理减量均能顺利维持治疗。因此，出现副作用时切勿自行盲目停药，及时沟通并调整剂量是保障疗效的关键。
总结与后线方案可及性支持
对于一线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后进展的晚期肝癌患者，仑伐替尼单药是目前证据最为充分的二线标准治疗选择之一。后线治疗若再次出现进展，患者还可根据个体身体状况，依次序贯选择索拉非尼、瑞戈非尼或卡博替尼等靶向药物。
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【参考文献】
Kim HD, et al. Multicenter single-arm phase II trial of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab. J Hepatol. 2026;84:308-315. doi:10.1016/j.jhep.2025.08.020
