胰腺导管腺癌（PDAC）作为消化系统恶性程度极高的肿瘤，一直面临着化疗易耐药、免疫治疗不响应的临床困局。面对五年生存率不足7%的严峻现状，如何破解肿瘤微环境的免疫抑制，成为提高患者生存期的关键突破口。
近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈炜教授团队联合浙江树人大学徐晓玲教授，在国际顶级期刊《ACS Nano》发表了突破性研究成果。研究团队创新性地从生物物理学角度切入，利用无载体纳米组装体调控细胞内的物理“拥挤度”，成功阻断了肿瘤相关巨噬细胞的液-液相分离（LLPS），将原本“助纣为虐”的M2型巨噬细胞重编程为抗癌的M1型，实现了化学治疗与免疫治疗的深度协同。
无载体纳米组装体SOP通过调控相分离重塑胰腺癌免疫微环境机制图
肿瘤微环境“帮凶”：为何传统化疗与免疫治疗对胰腺癌屡屡失效？
胰腺癌之所以被称为“癌中之王”，其核心原因之一在于其极其复杂的肿瘤微环境（TME）。在胰腺癌组织中，充满了大量的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些巨噬细胞绝大多数表现为促肿瘤发展的“M2型”表型，它们不仅会分泌抑炎因子屏蔽免疫系统的识别，还会帮助肿瘤血管生成、促进癌细胞转移并诱导化疗耐药。
以往的免疫重编程策略多集中于阻断特定的细胞因子或受体信号，但由于肿瘤细胞强大的代偿机制，效果往往不尽如人意。最新研究发现，细胞内部的“液-液相分离（LLPS）”现象在维持M2型巨噬细胞的免疫抑制状态中扮演着关键角色。而核糖体作为细胞内主要的“分子拥挤剂”，其数量受mTORC1信号通路严格调控。当核糖体过度丰富时，会加剧细胞内拥挤度，促使相分离凝聚体的形成，从而固化巨噬细胞的M2促癌表型。
打破物理壁垒：无载体纳米组装体SOP的创新设计
为了同时解决化疗药物靶向性差与免疫抑制微环境难打破的双重难题，研究团队设计并构建了一款无载体纳米组装体——SOP。该纳米系统将亚油酸修饰的SN-38（伊立替康的活性代谢物，也是抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan）的核心有效载荷）与mTORC1/2双重抑制剂OSI-027进行自组装，克服了传统纳米载体材料可能带来的全身毒性和载药量低的问题。
SOP无载体纳米组装体的理化表征与稳定性测试
表征数据表明，SOP纳米粒子的平均粒径约为110纳米，包封率高达98%，在生理缓冲液及含血清培养基中表现出极佳的胶体稳定性。更重要的是，在静脉给药后，SOP在肿瘤组织中的富集效率达到了游离药物组合的2倍以上，大幅提升了靶向递送能力。
SOP体外抑制胰腺癌细胞增殖效果图
SOP通过小窝蛋白介导内吞并实现溶酶体逃逸
协同抗癌“双管齐下”：显著杀灭癌细胞与重塑巨噬细胞
体外与体内实验证实，SOP通过小窝蛋白介导的内吞作用进入细胞后，能顺利实现溶酶体逃逸并释放药物，发挥“双重杀伤”机制：
- 直接杀伤与诱导免疫原性细胞死亡（ICD）：释出的SN-38能够强力破坏癌细胞DNA复制，高效诱导胰腺癌细胞凋亡，并释放免疫原性信号，激活宿主抗肿瘤免疫反应。
- 阻断相分离与重编程巨噬细胞：OSI-027通过抑制mTORC1/2通路，显著降低细胞内核糖体丰度，减少了生物物理层面上的“分子拥挤”。这一过程破坏了维持M2表型的相分离凝聚体（显著降低了ACTR3、ACSL3、CD9等相分离相关基因凝聚体数量），迫使M2型巨噬细胞转化为具有强促炎、强吞噬能力的M1型巨噬细胞。
SOP在动物模型中的抑瘤效果与肿瘤消退率数据
SOP降低耐药基因表达并诱导TAM向M1型重编程
在包括患者源性异种移植（PDX）和KPC基因工程小鼠模型在内的多种高难度临床前模型中，SOP组展示出了惊人的抗肿瘤疗效，肿瘤消退率高达73.1%。同时，SOP还显著下调了肿瘤组织中与化疗耐药密切相关的P-糖蛋白（MDR1）和ABCG2转运蛋白的表达，有效逆转了胰腺癌对化疗药的耐药性。
OSI-027诱导巨噬细胞表达促炎因子并向M1型极化
重编程的巨噬细胞增强对胰腺癌细胞的吞噬并抑制肿瘤血管生成
OSI-027通过调控核糖体丰度与相分离相关基因的分子机制研究
传统化疗与新型纳米组装体SOP疗效多维度对比
| 治疗方案/评估维度 | 传统单药化疗（如游离SN-38/伊立替康） | SOP无载体纳米组装体 |
|---|---|---|
| 肿瘤组织药效蓄积 | 较低，易随血液循环分布至全身，毒副作用大 | 提高至游离药物的2倍以上，靶向性强 |
| 肿瘤微环境调控能力 | 无法有效改变M2型巨噬细胞的免疫抑制状态 | 降低核糖体拥挤度，阻断相分离，逆转M2为M1抗癌型 |
| 化疗耐药风险（MDR1/ABCG2） | 长期使用易诱导耐药蛋白高表达，导致治疗失效 | 显著抑制耐药基因表达，维持药物敏感性 |
| 动物模型肿瘤消退率 | 抑瘤效果有限，肿瘤易复发反弹 | 肿瘤消退率高达 73.1% |
胰腺癌患者的居家管理与前沿药物可及性指南
虽然SOP纳米组装体目前仍处于临床前研发阶段，但其所采用的活性成分（如SN-38作为伊立替康和ADC药物戈沙妥珠单抗（拓达维, Sacituzumab Govitecan）的载荷，以及mTOR靶向抑制剂）均代表了当前抗癌药物研发的前沿方向。
对于正在接受化疗或靶向治疗的胰腺癌患者，居家管理同样至关重要：
- 副作用预防与管理：含伊立替康方案常见的副作用包括迟发性腹泻和骨髓抑制。患者须密切监测每日排便次数及体温，发生腹泻时应及时遵医嘱使用洛哌丁胺，并补充电解质溶液防止脱水。
- 营养支持：胰腺外分泌功能不足常导致消化不良与体质量下降。建议少食多餐，高蛋白饮食，必要时补充胰酶制剂。
- 定期监测基因表型：通过基因检测了解是否存在BRCA、PALB2突变或KRAS基因状态，有助于及时调整为PARP抑制剂或新型KRAS G12D/G12V靶向方案。
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胰腺癌的治疗是一场与时间的赛跑。当国内现有标准方案出现耐药或疾病进展时，关注全球范围内的前沿临床试验与创新药物（如基于SN-38的抗体偶联药物ADC、新型mTOR/MEK抑制剂联合方案等）往往能为患者带来新的转机。
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【参考文献】
Carrier-Free Nanoassembly Suppresses Phase Separation via Ribosome-Inspired Crowding Control for Enhanced Chemo-Immunotherapy. ACS Nano 2026.
