晚期肝癌患者在面对一线系统性治疗选择时，如何兼顾疗效与生存质量？由卡瑞利珠单抗（艾瑞卡, Camrelizumab）与阿帕替尼（艾坦, Rivoceranib）组成的“双艾组合”，曾在三期临床试验中创下中位总生存期（mOS）23.8个月的肝癌一线治疗最高纪录。然而，该方案在申请美国FDA上市审批的过程中再次波折。近期，FDA针对阿帕替尼的申请递交了第3次完整回复函（CRL），原因集中于生产质量管理规范（cGMP）的相关缺陷，而非临床疗效或安全性问题。面对这一临床疗效明确却因生产合规问题在美受阻的方案，患者应当如何客观理性看待并寻求最适合自己的治疗路径？
CARES-310试验：突破晚期肝癌生存期的“双艾”力量
“双艾组合”之所以备受全球肿瘤学界瞩目，源于其突破性的三期临床研究——CARES-310试验（NCT03764293）。该研究是一项随机、开放标签、国际多中心的三期临床试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比标准治疗药物索拉非尼（多吉美, Sorafenib）在一线不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者中的疗效与安全性。
试验共纳入543例患者，以1:1的比例随机分配，分别接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每2周静脉注射一次）联合阿帕替尼（250 mg，每日一次口服），或标准剂量索拉非尼（400 mg，每日两次口服）。发表于权威医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）的最终分析结果显示，“双艾”联合治疗展现出显著的生存获益：
在核心终点指标上，“双艾”组将中位总生存期提升至23.8个月，对比索拉非尼组的15.2个月，死亡风险降低了36%（HR=0.64）；中位无进展生存期（PFS）提升至5.6个月，显著优于索拉非尼组的3.7个月（HR=0.54）。这一生存期数据创下了目前晚期肝细胞癌一线系统治疗公布数据中的最长纪录。
| 疗效评估指标 | 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼 组 | 索拉非尼 组 | 统计学差异（HR / P值） |
|---|---|---|---|
| 中位总生存期（mOS） | 23.8个月（95% CI: 20.6–27.2） | 15.2个月（95% CI: 13.2–18.5） | HR = 0.64 (P < 0.0001) |
| 中位无进展生存期（mPFS） | 5.6个月（95% CI: 5.5–7.4） | 3.7个月（95% CI: 3.1–3.7） | HR = 0.54 (P < 0.0001) |
安全性与不良反应管理：居家用药如何应对？
在抗肿瘤效果显著的同时，“免疫+靶向”联合方案的安全性与副作用管理同样是患者及家属关心的核心问题。CARES-310研究显示，“双艾组合”的整体安全特征可控，与其单药已知的高血压、肝毒性及皮肤反应等不良反应特征一致。
在联合治疗组中，最常见的3级或以上治疗相关不良反应包括：
- 高血压（38.2%）：患者在治疗期间应每日定时监测血压。若出现血压升高，应在医生指导下及时使用降压药物管理，切勿自行停用抗肿瘤药。
- 转氨酶升高（AST上升17.3%，ALT上升14.0%）：提示存在一定程度的肝脏毒性，需定期（每1-2周）复查肝功能，必要时配合保肝药物治疗。
- 手足皮肤反应（12.1%）：表现为手掌和脚底的红肿、疼痛、脱皮或水疱。居家管理中可涂抹高保湿润肤霜，穿舒适柔软的棉鞋棉袜，避免剧烈摩擦与烫水洗浴。
研究表明，因不良反应导致卡瑞利珠单抗停药的比例为17.6%，导致阿帕替尼停药的比例为16.9%，而两种药物同时停药的比例仅为4.4%。这说明绝大多数不良反应通过合理的对症处理或单药剂量微调是完全可防可控的。
FDA审批三度受阻：临床疗效无争议，制造质量（cGMP）成主因
既然“双艾方案”生存数据如此优秀，为什么FDA会屡次签发完整回复函（CRL）？梳理FDA的审评历程可知，审批延迟的核心瓶颈在于药品制造质量管理标准（cGMP），而非临床研究的数据有效性或安全风险。
- 第一次CRL（2024年5月）：主要涉及卡瑞利珠单抗生产设施的生产质量管理缺陷，以及因当时旅行限制导致现场临床核查未完全完成。
- 第二次CRL：FDA基于审评程序再次提出补充要求，未透露具体公开细节。
- 本次第3次CRL（2026年7月）：针对阿帕替尼申请文件中列出的某一生产厂家的cGMP检查缺陷。FDA明确表示，本次反馈并未对临床试验CARES-310中的疗效与安全性提出任何新的质疑或担忧。
开发团队表示正在积极与FDA沟通，加快推动生产线整改与合规核查，争取尽早解决制造环节的缺陷。
药物可及性与全球指南推荐：患者当前如何获取该方案？
虽然该联合方案在美上市流程尚在推进中，但在中国国内，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼早在2023年1月即已被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。
不仅如此，该方案的卓越数据已获得国际权威肿瘤学术组织的认可，被正式纳入2025年巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）指南以及欧洲临床肿瘤学会（ESMO）诊疗指南，作为晚期肝癌推荐的一线标准治疗选择方案之一。
对于中国国内及海外部分地区的患者而言，该方案并不受美FDA审批延迟的影响，已在临床实践中广泛应用。然而，对于某些境外患者或特殊区域的患者，如何合法、安全、便捷地获取原研药物，并获得专业的用药方案评估，仍然面临信息不对称与购药渠道受阻等痛点。
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【参考文献】
1. Elevar Therapeutics receives FDA complete response letter for combination of rivoceranib and camrelizumab as a first-line treatment for unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma. News release. Elevar Therapeutics, Inc. July 10, 2026.
2. Qin S, Gu S, Chan SL, et al; CARES-310 Study Group. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025;26(12):1598-1611.
3. Flaherty C. Third NDA for rivoceranib/camrelizumab is resubmitted to FDA for unresectable HCC. OncLive. January 29, 2026.
