手术切除和化疗都做完了，体内的肿瘤细胞真的彻底消除了吗？乳腺癌复发转移的风险究竟该如何提前预警？近年来，基于“液体活检”技术的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测逐渐成为评估癌症复发风险与监控微小残留病灶（MRD）的重要手段。临床研究表明，通过在诊断时、新辅助化疗后以及术后随访期间对血液ctDNA进行全程动态监测，能够极具前瞻性地揭示患者的生存预后情况，其中ctDNA未实现清除更是预测疾病进展的核心指标。
什么是ctDNA？乳腺癌患者为什么要做液体活检？
循环肿瘤DNA（ctDNA）是指由肿瘤细胞释放入血液循环中的基因片段。与传统依赖组织穿刺的基因检测相比，血液ctDNA检测（即液体活检）不仅创伤小、可重复采样，更能够克服肿瘤组织的空间异质性，全面反映体内所有病灶的基因突变全貌。
在乳腺癌的临床管理中，精准的风险分层对于决定后续是否需要强化治疗至关重要。传统病理分期（如TNM分期、淋巴结转移状态等）虽然能提供基础风险评估，但无法实时动态反映药物治疗后微小残留病灶的变化。而ctDNA检测通过捕捉特定驱动基因变异（如TP53、PIK3CA等），为医生和患者提供了实时监测复发迹象的“雷达”。
重磅临床数据：三大关键时间点ctDNA检测的预后价值
一项针对119例接受新辅助化疗（NAC）及手术的乳腺癌患者的前瞻性研究，对患者在诊断时（基线）、新辅助化疗后（post-NAC）以及术后随访期（术后6-24个月）三个阶段的血液ctDNA进行了精准测序（覆盖47个乳腺癌相关基因）。研究结果证实，任何时间点检测出ctDNA阳性，均提示患者面临显著增加的疾病进展与复发风险。
| 检测时间点 | ctDNA阳性检出率 | 无病生存期（DFS）风险比（HR） | 统计学显著性（P值） |
|---|---|---|---|
| 基线（诊断时） | 50.9% | 7.54 (95% CI: 1.71-33.17) | P = 0.008 |
| 新辅助化疗后（post-NAC） | 25.0% | 3.54 (95% CI: 1.24-10.12) | P = 0.018 |
| 随访期（术后≥6个月） | 58.3% | 7.68 (95% CI: 0.98-59.97) | P = 0.052 |
表1：研究纳入患者的临床病理特征分布
图1：基线、新辅助化疗后及随访期ctDNA阳性患者的DFS无病生存曲线对比
1. 基线ctDNA阳性：提示肿瘤高负荷与强侵袭性
在未接受任何治疗前，基线ctDNA阳性率达50.9%。基线ctDNA阳性患者的疾病复发风险是阴性患者的7.54倍（P=0.008）。这表明治疗前血浆中释放的肿瘤DNA量直接反映了原始肿瘤的体积与恶性程度。
2. 新辅助化疗后ctDNA阳性：评估疗效与微小病灶残存
经过新辅助化疗后，ctDNA阳性率下降至25.0%。化疗后ctDNA仍为阳性的患者，复发风险提升了3.54倍（P=0.018），且总生存期（OS）也显著缩短（HR 13.04, P=0.022）。这说明ctDNA能够作为病理完全缓解（pCR）之外的强有力补充，评估化疗是否彻底杀灭了体内肿瘤。
3. 随访期ctDNA阳性：早于影像学发现复发征兆
在术后长达2年的随访过程中，定期检测ctDNA能够捕捉到分子水平的早期复发。数据显示，随访期出现ctDNA阳性的患者，其无病生存期呈劣势，需高度警惕临床复发的可能。
核心基因突变：TP53与PIK3CA突变对生存期的影响
研究进一步分析了基因突变谱，发现TP53和PIK3CA是乳腺癌患者中最常见的高频突变基因：
- TP53突变：基线检出率37.5%，化疗后为14.8%，随访期为20.4%。基线携带TP53突变的患者复发风险增加5.99倍；而在随访期检出TP53突变，复发风险更高达12.71倍（P<0.001）。
- PIK3CA突变：基线检出率11.6%，随访期检出率为5.8%。随访期检出PIK3CA突变的患者复发风险高达无突变者的20.49倍（P<0.001）。
图2：携带TP53或PIK3CA突变患者与无突变患者的生存曲线对比
最强预测指标：ctDNA未清除意味着什么？
在所有影响乳腺癌复发生存的临床指标中，ctDNA未清除（即治疗后血浆中依然持续检出ctDNA）被证实是最强烈的独立预测因子。
表2：影响无病生存期（DFS）的多因素Cox回归分析数据
多变量回归分析显示，在排除肿瘤大小、淋巴结转移等混杂因素后，ctDNA未清除患者的疾病进展风险高达清除组的52.07倍（P<0.001）。不同乳腺癌分子亚型中的分析进一步表明：
- 三阴性乳腺癌（TNBC）：ctDNA未清除者的复发风险高达清除者的56.96倍（P<0.001），提示TNBC患者更应密切监测ctDNA。
- HER2阳性型：ctDNA未清除者的复发风险为清除者的37.59倍（P=0.004）。
- HR+/HER2-型：ctDNA未清除者的复发风险为清除者的15.24倍（P=0.021）。
图3：16例发生疾病进展患者的ctDNA动态变化与临床转归泳道图
ctDNA阳性或未清除，患者后续治疗该如何应对？
如果ctDNA检测提示阳性或未清除，盲目恐慌不可取，关键在于根据基因突变靶点精准调整后续治疗策略：
- 精准寻找靶向用药机会：若检测出PIK3CA、AKT1或PTEN改变，患者可考虑使用PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂，如阿培利司、卡匹色替或伊那利塞等前沿靶向药物。
- 强化内分泌与CDK4/6抑制剂联合治疗：HR+/HER2-患者若出现耐药基因突变（如ESR1），可评估更换为新型SERD类药物如艾拉司群，或联合哌柏西利等CDK4/6抑制剂强化控制。
- 居家护理与定期复查：针对化疗和靶向治疗带来的副作用，患者应保持均衡营养、适度体力活动与心理疏导，并在医生指导下科学应对。
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ctDNA动态监测为乳腺癌患者打开了一扇“精准防复发”的窗户。然而，面对基因检测发现的特定突变靶点，许多患者在境内常常遇到“无药可用”或“新药尚未上市”的困境。
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【参考文献】
Park MS, Youn Y, Kim JA, et al. Prognostic and monitoring value of circulating tumor DNA at multiple clinical time points in breast cancer. Breast Cancer. 2026;33(2):377-385. doi:10.1007/s12282-025-01818-z
