胰腺癌因早期诊断困难、进展迅速、预后极差，长期被称为“癌中之王”。在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，RAS G12D基因突变是最关键的致病驱动因素之一。长期以来，针对RAS突变靶点的药物开发难度极大，晚期患者在传统化疗耐药后往往面临无药可用的窘境。耐药了怎么办？RAS G12D突变患者能否迎来精准靶向时代？在2026年欧洲肿瘤内科学会消化道肿瘤大会（ESMO GI）上公布的最新1/2期临床研究数据显示，新型口服RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂Zoldonrasib（RMC-9805）联合标准化疗方案，或联合口服RAS(ON)多选择性抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236），在转移性RAS G12D突变胰腺癌的初治与后线治疗中均展现出令人瞩目的抗肿瘤活性与可控的安全特性。
新型RAS(ON)抑制剂的作用机制与创新突破
在传统的靶向药物研发中，RAS蛋白常被认为是“不可攻克”的靶点。这是因为RAS蛋白在细胞内处于“活性状态（ON）”和“非活性状态（OFF）”的动态循环中。Zoldonrasib作为一种创新性的口服RAS(ON) G12D选择性共价抑制剂，能够精准结合处于活性状态的RAS G12D突变蛋白，直接阻断肿瘤细胞的生长与增殖信号。而Daraxonrasib则是一种针对多种RAS(ON)突变结合体的多选择性抑制剂。两款靶向药物的联合，或者靶向药与传统化疗强强联手，实现了对RAS驱动肿瘤信号通路的全方位阻断。
一线治疗数据解析：联合化疗客观缓解率高达82%
在评估Zoldonrasib联合标准化疗一线治疗初治转移性RAS G12D突变胰腺癌的RMC-GI-102研究（NCT06445062）中，患者分别接受了Zoldonrasib（1200 mg 每日一次）联合mFOLFIRINOX（mFFX）方案或联合GnP方案（吉西他滨（健择, Gemcitabine）联合白蛋白结合型紫杉醇（凯素, Nab-paclitaxel））。临床数据展现出极高的数据质量：
- Zoldonrasib + mFFX 组：客观缓解率（ORR）达到82%，疾病控制率（DCR）高达96%。
- Zoldonrasib + GnP 组：客观缓解率（ORR）达到61%，疾病控制率（DCR）达到90%。
| 治疗方案 | 评估人数 | 客观缓解率 (ORR) | 疾病控制率 (DCR) | 平均剂量强度 |
|---|---|---|---|---|
| Zoldonrasib + mFFX | 41例 | 82% (95% CI: 60%-95%) | 96% (95% CI: 77%-100%) | 86% |
| Zoldonrasib + GnP | 40例 | 61% (95% CI: 42%-78%) | 90% (95% CI: 74%-98%) | 90% |
经治患者数据解析：双靶联合方案疾病控制率达97%
对于既往接受过至少一线化疗失败的难治性RAS G12D突变转移性胰腺癌患者，RMC-9805-001研究（NCT06040541）评估了全口服双靶联合方案（Zoldonrasib 1200 mg 每日一次 + Daraxonrasib 300 mg 每日一次）的临床获益：
- 二线治疗队列（30例）：ORR达到50%，DCR高达97%。中位无进展生存期（PFS）长达9.6个月，6个月PFS率为71%；6个月总生存（OS）率为89%（中位OS尚未达到）。
- 三线及以上队列（30例）：ORR为47%，DCR达到90%。中位PFS为7.6个月，6个月PFS率为59%；中位OS达到10.5个月，6个月OS率为82%。
| 治疗队列 | 样本量 | ORR | DCR | 中位PFS | 6个月OS率 |
|---|---|---|---|---|---|
| 二线治疗 cohort | 30例 | 50% | 97% | 9.6个月 | 89% |
| 三线及以上 cohort | 30例 | 47% | 90% | 7.6个月 | 82% |
不良反应与居家安全管理指南
虽然联合方案表现出优异的抑瘤效果，但在治疗过程中，不良反应的有效管理同样关乎患者的生活质量和用药依从性。
1. 联合化疗常见副作用与居家应对
在RMC-GI-102研究中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）在mFFX联合组中占61%，在GnP联合组中占80%，两组均未出现5级（致死性）不良反应。常见不良反应包括：
- 中性粒细胞减少（发生率35%-37%）：患者居家应密切监测体温，避免前往人群密集场所。如出现发热或感染迹象，应立即就医遵医嘱使用升白针（G-CSF）。
- 贫血（发生率12%-28%）：居家应注意休息，避免剧烈运动和快速站立，饮食上可适当摄入瘦肉、动物肝脏等富含铁质和蛋白质的食物。
- 疲劳与血小板减少：保持规律作息，避免磕碰与外伤，观察皮肤是否有紫癜或牙龈出血现象。
2. 双靶联合方案副作用与居家应对
在RMC-9805-001研究中，全口服双靶联合方案安全性良好，3级及以上TRAE发生率仅为35%，因不良事件停药的比例极低（Zoldonrasib停药率2%，Daraxonrasib停药率5%）。常见副作用及应对措施：
- 皮疹（发生率12%）：保持皮肤清洁与滋润，避免使用刺激性洗浴用品，外出时做好物理防晒。
- 口炎/黏膜炎（发生率7%）：保持口腔卫生，使用软毛牙刷，饭后用温盐水漱口，避免进食过烫、辛辣或酸性食物。
三期临床规划与全球药物可及性展望
基于上述突破性的临床数据，研发团队正加速推进多项全球关键三期临床试验：
- RASolute 305研究（NCT07621718）：评估Zoldonrasib联合标准化疗对比安慰剂联合化疗在一线RAS G12D突变转移性胰腺癌中的疗效。
- RASolute 309研究：评估Zoldonrasib联合Daraxonrasib双靶方案对比标准GnP化疗在初治RAS G12D转移性胰腺癌中的疗效。
这两项三期研究标志着胰腺癌治疗正逐步从单一化疗迈向“化疗+靶向”及“无化疗双靶向”的新时代。目前相关创新药尚处于全球临床阶段，国内患者若想获取前沿治疗方案，需密切关注国际临床试验动态与跨境医疗通道。
结语与MedFind抗癌支持服务
对于晚期胰腺癌患者及其家属而言，基因检测明确RAS G12D突变是开启精准治疗的第一步。虽然新型靶向药物带来了前所未有的生存曙光，但临床信息的时差和药物可及性往往是患者抗癌路上的巨大障碍。MedFind作为专业的抗癌信息共享与互助平台，始终致力于消除医疗信息的边界。如果您希望了解更多关于Zoldonrasib与Daraxonrasib的最新临床进展、寻求AI辅助诊疗方案解读，或咨询海外前沿药物跨境直邮与辅助问诊服务，MedFind将竭诚为您提供权威、精准、温暖的全程支持，携手共筑抗癌希望。
【参考文献】
1. Revolution Medicines presents phase 1/2 clinical data for zoldonrasib combination regimens in patients with RAS G12D metastatic pancreatic cancer at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. News release. Revolution Medicines. July 2, 2026. Accessed July 9, 2026. https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-phase-12-clinical-data-zoldonrasib/
2. Wainberg ZA, Strickler JH, Bekaii-Saab TS, et al. Safety and efficacy of zoldonrasib plus chemotherapy in patients with first line RAS G12D metastatic pancreatic cancer. Presented at: 2026 ESMO Gastrointestinal Cancers Congress; July 2, 2026; Barcelona, Spain. Abstract 340O.
3. Rahma OE, Wainberg ZA, Yaeger R, et al. Safety and efficacy of zoldonrasib plus daraxonrasib in patients with second line-plus RAS G12D metastatic pancreatic cancer. Presented at: 2026 ESMO Gastrointestinal Cancers Congress; July 2, 2026; Barcelona, Spain. Abstract 341O.
4. Wolpin BM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. Daraxonrasib, a RAS(ON) multi-selective inhibitor vs chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC): primary and final analysis from the phase 3 RASolute 302 study. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):LBA4005. doi:10.1200/JCO.2026.44.17_suppl.LBA4005.
