为什么同样的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，有些肿瘤患者能够获得长期的抗肿瘤应答，而另一些患者却毫无效果甚至迅速耐药？在当前的临床实践中，肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达量是最常用的免疫疗效预测生物标志物，但它们的预测精度存在明显局限，常常难以精准筛选出真正获益的人群。为了破译肿瘤免疫疗效与耐药的深层机制，顶尖学术期刊《Nature Medicine》发表了一项重磅研究：由哈佛医学院与罗氏研究团队联合开发的泛癌种AI基础模型COMPASS，基于肿瘤转录组精准预测免疫治疗响应，并首次实现了耐药亚型的深度分子解析。
传统检测存在局限，AI基础模型如何打破疗效预测瓶颈？
肿瘤免疫微环境（TIME）的生物学特征是决定免疫治疗成败的核心。通常，免疫“炎症型”肿瘤对免疫检查点抑制剂反应较好，而“荒漠型”或“排斥型”肿瘤则多表现为原生性耐药。然而，临床上还有相当一部分具有免疫炎症特征的肿瘤同样发生耐药，这表明单一的生物标志物难以捕捉肿瘤微环境的复杂性。
新型泛癌种AI模型COMPASS基于概念瓶颈Transformer架构，打破了传统黑盒AI模型的局限。它从15,672个蛋白编码基因中提炼出44个关键的肿瘤免疫生物学概念，涵盖免疫细胞激活状态、信号通路活性及DNA损伤修复等多维特征。通过在TCGA数据库超10,000例泛癌种样本上的深度自监督预训练，COMPASS能够全面评估患者的免疫微环境图谱，精准捕捉不同肿瘤的免疫特征。
COMPASS模型的三层核心架构与免疫概念提取过程
图1. COMPASS模型工作流程与多维度分析示意图
预测准确率大幅提升，如何精准区分患者生存期差异？
在一项涵盖16个临床队列、1,133名接受免疫治疗的实体瘤患者（包括尿路上皮癌、黑色素瘤等7种癌种）的大型验证中，COMPASS展现出了超越22种传统预测方法的优异性能。研究数据显示，COMPASS的整体预测准确率较现有方法平均提升了8.5%，精准度（AUPRC）提升了15.7%。
更重要的是，该模型的预测结果与患者的真实生存期（OS）高度吻合。在晚期尿路上皮癌II期临床试验（IMvigor210）的外部验证中，COMPASS模型的生存分层能力显著优于传统检测：
| 评估指标 / 患者分组 | COMPASS预测应答组（概率≥0.5） | COMPASS预测非应答组（概率＜0.5） | 传统指标对比（TMB / PD-L1） |
|---|---|---|---|
| 1年总生存率（OS） | 86% | 40% | 预测分层能力较弱，难以准确区分高低风险 |
| 整体预测准确率增益 | 平均提升 8.5% | — | 传统检测存在较高的假阳性与假阴性率 |
| 精准度（AUPRC）增益 | 平均提升 15.7% | — | 无法有效识别表型内部的异质性亚群 |
图2. COMPASS在不同癌种及治疗场景下的泛化能力评估
适配主流免疫药物与小样本场景，AI如何实现个性化微调？
针对新药早期临床试验样本量少、难以建立高效预测模型的行业痛点，COMPASS创新性地采用了多阶段微调（MSFT）策略。研究人员在多款主流PD-1/PD-L1抑制剂的临床数据集中验证了该策略的有效性，包括阿替利珠单抗（Atezolizumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）以及纳武利尤单抗（Nivolumab）。
在肾透明细胞癌中，MSFT策略将预测准确率提升至73.7%；而在肺腺癌的小样本队列中，预测准确率更是从传统单阶段微调的67%大幅跃升至91%。这意味着，即便患者使用的是前沿上市或临床试验阶段的免疫新药，该模型也能提供高可靠性的疗效评估。
图3. 多阶段微调策略在特定药物预测中的显著优势
破解“有炎症却耐药”的终极谜题，分子亚型解析耐药根源
传统观念认为，肿瘤内部如果有大量免疫细胞浸润（炎症型），免疫治疗就应该有效。但现实中，许多“炎症型”患者依然出现耐药。COMPASS模型通过细分免疫微环境概念，成功揭示了“炎症型耐药”的三大核心分子亚型：
- TGF-β通路异常激活：抑制作血与T细胞功能，形成免疫抑制屏障；
- 内皮屏障功能障碍：阻碍免疫细胞向肿瘤核心区域渗透；
- CD4细胞免疫抑制与B细胞缺陷：导致体液免疫与辅助免疫协同失效。
通过为每位患者生成“个性化应答图谱”，COMPASS可实现从单个基因表达、生物学通路到最终治疗决策的全过程可视化追溯，为后续联合抗TGF-β药物或靶向血管生成抑制剂等联合治疗方案提供了强有力的生物学依据。
图4. COMPASS生存预后预测与耐药分子亚型聚类分析
图5. 个性化应答图谱精准溯源患者的疗效与耐药基因机制
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【参考文献】
https://www.nature.com/articles/s41591-026-04502-7
