为什么同样的食管鳞状细胞癌患者，使用相同的免疫治疗药物，有些人肿瘤能显著缩小甚至长期生存，有些人却效果甚微、迅速产生耐药？食管鳞状细胞癌（ESCC）是我国高发的恶性肿瘤之一，虽然以PD-1抑制剂（Anti-PD-1）为代表的免疫治疗已成为晚期食管鳞癌的一线标准方案，但肿瘤异质性导致的“免疫耐药”始终是阻碍患者获得长久生存的最大瓶颈。
破解食管癌耐药困局：为何免疫小鼠模型如此稀缺？
在抗癌药物研发与耐药机制探索中，动物细胞系模型是不可或缺的临床前工具。然而长期以来，全球可用于研究食管鳞癌的小鼠细胞系仅有AKR和mEC25两种，数量远少于人源细胞系。由于缺乏遗传背景清晰、免疫特征多样的实验模型，医学界在探索食管癌“为什么耐药”以及“如何逆转耐药”方面屡屡受阻。
为了打破这一困局，中山大学Yingnan Wang/Feng Wang教授团队成功建立了两株新型小鼠食管鳞癌细胞系——SYEC2与SYEC21。这项重大突破再现了人类食管鳞癌高度的肿瘤异质性，并精准揭示了不同肿瘤对免疫治疗敏感性截然不同的深层机制。
敏感型与抵抗型：两株模型展现截然不同的“免疫图谱”
研究团队通过科学诱导小鼠食管原位肿瘤，分离单细胞并经过3D类器官培养，成功筛选出可稳定传代的SYEC2和SYEC21细胞系。实验表明，这两株肿瘤细胞在化疗药物敏感性、免疫标记物表达以及体内治疗响应上表现出巨大差异：
- 化疗敏感性差异：两株细胞对传统化疗药如5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）、紫杉醇（Paclitaxel）、顺铂（Cisplatin）以及伊立替康（Irinotecan）呈现出不同的敏感性图谱。
- 免疫治疗响应迥异：在搭载相同免疫系统的体内成瘤实验中，给予PD-1抑制剂治疗后，SYEC2肿瘤的生长受到了显著抑制；而SYEC21肿瘤则对PD-1抑制剂表现出强烈的治疗抵抗。
| 特征维度 | SYEC2 细胞系（免疫敏感型） | SYEC21 细胞系（免疫抵抗型） |
|---|---|---|
| PD-L1 表达水平 | 高表达 | 低表达 |
| 肿瘤微环境（T细胞浸润） | CD8⁺ T细胞（杀伤性T细胞）浸润较多 | CD8⁺ T细胞浸润较少，CD4⁺/CD8⁺比值升高 |
| PD-1抑制剂响应 | 显著敏感，肿瘤生长被强效抑制 | 表现抵抗，治疗效果不佳 |
| 驱动基因与分子突变 | 拷贝数变异（SCNA）驱动为主（Pak1、Cdh4扩增），含Kat6b突变 | 非同义错义突变驱动为主（含Kmt2b、Tet1、Notch2突变） |
| 转录组通路特征 | 富集免疫与炎症通路（IL-2/STAT5、TNFα/NFκB、IFN-α/γ） | 富集细胞快速增殖通路（E2F靶点、G2M检查点、MYC靶点） |
新型小鼠食管鳞癌细胞系SYEC2和SYEC21的建系与免疫微环境表征
深入肿瘤微环境：决定PD-1疗效成败的核心要素
多组学分析进一步揭示了“敏感”与“耐药”背后的本质区别：
1. 免疫细胞“兵力”部署是关键
SYEC2肿瘤内部拥有大量的CD8⁺ T细胞（免疫系统杀伤肿瘤的主力军），且免疫综合评分极高，属于典型的“热肿瘤”；而SYEC21肿瘤内部CD8⁺ T细胞极其匮乏，缺乏有效的抗肿瘤免疫应答，属于免疫抑制型的“冷肿瘤”。
2. 基因突变与 signaling 通路决定肿瘤属性
基因测序显示，耐药的SYEC21具有更高的基因突变负荷（如Kmt2b、Tet1、Notch2突变），且其转录组高度激活了肿瘤细胞快速增殖相关通路（E2F、MYC等）；而敏感的SYEC2则显著激活了干扰素（IFN-α/γ）及炎症反应通路，从而能够源源不断地招募免疫细胞对肿瘤展开攻击。
临床启示：食管鳞癌患者面临免疫耐药该如何破解？
SYEC2与SYEC21模型的建立，为临床食管鳞癌的精准个体化治疗提供了重要的理论支撑。对于正在接受或准备接受免疫治疗的患者及家属而言，应注意以下应对策略：
- 精准评估检测：治疗前通过免疫组化及基因检测评估PD-L1表达量、肿瘤突变负荷（TMB）以及微环境状态，有助于预测PD-1抑制剂的疗效。
- 打破冷肿瘤限制（联合治疗）：对于属于“免疫抵抗型”的冷肿瘤患者，单用PD-1抑制剂往往不够。临床上常通过联合化疗（如紫杉醇联合顺铂）、联合抗血管生成药物或靶向药物，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而重新激活免疫杀伤力。
- 密切监测，及时调整方案：若在治疗过程中出现病情进展，切勿盲目坚持原方案，应在专业医生指导下探索联合方案或参与前沿新药临床试验。
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【参考文献】
Zhang J, Yao Y, Hu J, et al. Two novel murine esophageal cancer cell line models exhibiting distinct sensitivities to immunotherapy. Genes Dis. 2026;13(5):102059.
