HER2阳性转移性乳腺癌面临复发或初诊晚期困境，如何突破传统化疗与双靶治疗的生存瓶颈？多年来，由曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）、帕妥珠单抗（帕捷特, Pertuzumab）与多西他赛（泰索帝, Docetaxel）组成的经典THP方案（即著名的CLEOPATRA研究方案）一直是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的“金标准”。然而，抗体偶联药物（ADC）的崛起彻底颠覆了这一治疗格局。III期DESTINY-Breast09临床试验的最新数据证实，以ADC药物德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）联合帕妥珠单抗作为一线方案，成功打破了CLEOPATRA方案维持多年的纪录，将中位无进展生存期（PFS）提升到了前所未有的40.7个月。
DESTINY-Breast09研究：刷新HER2阳性晚期乳腺癌一线生存纪录
在传统的CLEOPATRA研究中，THP方案带来了约57.1个月的中位总生存期（OS）和26.9个月的中位PFS。而III期DESTINY-Breast09研究（NCT04784715）直接挑战了这一统治地位。研究对比了德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、德曲妥珠单抗单药（含帕妥珠单抗安慰剂）以及经典THP方案的疗效。
研究结果显示，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组相比传统控制组，将主要终点中位PFS从26.9个月大幅延长至40.7个月，绝对获益延长了13.8个月。此外，联合方案组的客观缓解率（ORR）达到87%，完全缓解（CR）率几乎翻倍。
| 治疗方案 | 核心药物构成 | 中位无进展生存期（PFS） | 客观缓解率（ORR） | 主要临床意义 |
|---|---|---|---|---|
| DESTINY-Breast09研究联合组 | 德曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 | 40.7个月 | 87% | 创下HER2阳性晚期乳腺癌一线PFS新纪录 |
| CLEOPATRA传统标准方案（对照） | 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 多西他赛 | 26.9个月 | — | 维持多年的历史标准治疗方案 |
PI3K突变与激素受体状态：哪些亚组患者能从全新方案中获益？
在既往的CLEOPATRA研究数据分析中发现，伴有PI3K基因突变的患者往往生存曲线早期即出现下滑，暗示该类患者对传统双靶联合化疗容易较早耐药。但在DESTINY-Breast09研究中，不论患者是否存在PI3K突变，德曲妥珠单抗联合方案均展现出一致且显著的PFS改善。
同时，在激素受体阳性（HR+）与激素受体阴性（HR-）的HER2阳性患者中，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗带来的中位PFS均维持在40个月左右，表明该方案对“三阳性”乳腺癌及单纯HER2阳性乳腺癌患者同样高效。
持续治疗还是诱导维护？如何平衡疗效与长期生活质量
尽管德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗展现出卓越的抑瘤效果，但在DESTINY-Breast09试验设计中，德曲妥珠单抗是被无限期持续使用的。在实际临床应用中，长期高强度的ADC治疗带来了毒性累积和患者生活质量（QOL）下降的难题。数据显示，在DESTINY-Breast09研究中，约有20%的患者因不良反应导致治疗中断、减量或停药，且约45%的患者难以长期维持原剂量治疗。
针对这一痛点，肿瘤学界正在探索“诱导-维护”的优化减毒策略：
- 深度缓解后的时长探讨：2026年ASCO年会上公布的一项针对DESTINY-Breast09亚组的分析显示，在获得深度部分缓解（Deep PR）的患者中，中位缓解持续时间达到39.2个月，这些患者平均接受了约16个周期（约11个月）的德曲妥珠单抗治疗。这暗示对于获得深度缓解的患者，无限期用药未必是唯一选择。
- DEMETHER研究（NCT06172127）：正在评估先使用6个周期的德曲妥珠单抗进行诱导打底，随后通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测，过渡至无毒或低毒的皮下注射曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维护治疗。
- DB-guide研究：在三阳性患者中探索18至24个周期的德曲妥珠单抗+帕妥珠单抗诱导治疗后，后续衔接曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合哌柏西利（爱博新, Palbociclib）进行维持治疗，以在巩固疗效的同时恢复患者正常生活。
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【参考文献】
1. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
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4. Cortés J, García-Mosquera JJ, Antonarelli G, et al. DEMETHER: a single-arm phase II trial to evaluate the efficacy & safety of subcutaneous pertuzumab & trastuzumab maintenance after induction treatment w/ trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for previously untreated HER2-positive advanced breast cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(suppl 12):P5-03-11.
