PD-1抑制剂耐药后，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者还有哪些出路？随着免疫检查点抑制剂被广泛应用于一线及前线治疗，越来越多患者面临PD-1抗体耐药与肿瘤复发的绝境。KEYFORM-008国际随机Ⅱ期临床研究展示了LAG-3抑制剂联合免疫治疗在破解耐药方面的独特潜力。
破解PD-1耐药机制：为何选择双重抑制LAG-3与PD-1？
当淋巴瘤对免疫治疗产生耐药时，肿瘤细胞常通过上调其他免疫检查点（如LAG-3）导致T细胞极度耗竭。引入LAG-3抑制剂法维泽利单抗（Favezelimab）与帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合使用，可同时阻断两条免疫抑制通路，重新激活肿瘤微环境中的免疫细胞敏感度。
KEYFORM-008试验设计与重度后线患者特征
KEYFORM-008研究（NCT05508867）是一项国际多中心、随机开放的Ⅱ期临床试验。研究纳入的均为极度难治的后线患者：中位既往治疗线数为5线（范围2-12线），100%对PD-1抑制剂耐药，约90%曾接受过维布妥昔单抗（Adcetris, Brentuximab vedotin）治疗，近半数患者经历过自体造血干细胞移植（ASCT）失败。
疗效突破：缓解时间翻倍，破解“CR高不等于生存期长”悖论
试验将患者按1:1随机分为两组，分别接受法维泽利单抗联合帕博利珠单抗（每3周一次）或研究者选择的单药化疗（包括苯达莫司汀（存达, Bendamustine）或吉西他滨（健择, Gemcitabine））。结果显示，联合组成功达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。
| 临床评价指标 | 法维泽利单抗 + 帕博利珠单抗联合组 | 研究者选择化疗组（苯达莫司汀/吉西他滨） |
|---|---|---|
| 中位无进展生存期（PFS） | 6.4 个月（HR = 0.757，P = 0.0462） | 5.7 个月 |
| 完全缓解率（CR） | 13.5% | 36.4% |
| 疾病控制率（DCR） | 67.3% | 71.7% |
| 中位缓解持续时间（DOR） | 11.0 个月 | 5.4 个月 |
数据显示出一个显著现象：化疗组虽然取得了更高的完全缓解率（36.4% vs 13.5%），但化疗带来的缓解非常短暂，中位缓解持续时间（DOR）仅为5.4个月；而免疫联合治疗带来的缓解更加持久，DOR长达11.0个月，直接使疾病进展风险降低了近25%。对于经过多线重度治疗的患者而言，长效的疾病控制远比短暂的完全缓解更具临床价值。
安全性良好与化疗进展后的交叉治疗验证
联合方案并未显著增加免疫毒性，最常见不良反应为甲状腺功能减退（15.4%），3-4级免疫相关不良事件仅占4.8%，未发生治疗相关死亡。此外，化疗组进展后有52例患者交叉接受了联合方案治疗，客观缓解率（ORR）达到42.3%，再次验证了双靶点联合在化疗失败后的挽救疗效。
药企战略调整后的挑战与全球药物可及性方案
尽管KEYFORM-008研究在学术与临床层面证实了LAG-3/PD-1双阻断的机制突破，但因商业战略考量，申办方暂停了该药物后续的临床开发。然而，该研究为PD-1耐药患者指明了极为宝贵的治疗方向。对于面临多线耐药、国内无药可选的淋巴瘤患者，如何获取海外最新的前沿方案与替代药物成为生死攸关的问题。
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【参考文献】
Perini GF, Lavie D, Bröckelmann PJ, et al. Coformulated favezelimab/pembrolizumab versus chemotherapy in participants with relapsed or refractory classic Hodgkin lymphoma: results of the randomized phase 2 KEYFORM-008 study. Presented at: European Hematology Association 2026 Congress; June 11-14, 2026; Stockholm, Sweeden. Abstract S220.
