晚期胃肠道间质瘤（GIST）耐药后还有什么药可用？作为消化道最常见的肉瘤，GIST的发病机制主要源于KIT或PDGFRA基因的激活突变。尽管伊马替尼等一代、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了患者预后，但绝大多数患者在治疗一段时间后，会因KIT基因外显子13、14、17或18产生继发性突变而发生耐药。随着治疗线数的推移，传统TKI药物的肿瘤缓解率逐步走低，疾病控制时间大幅缩短。
在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的Phase 1/1b StrateGIST-1（NCT05489237）研究最新数据，为破局GIST多重耐药带来了全新曙光。研究显示，新一代KIT抑制剂Velzatinib不仅突破了传统TKI的耐药瓶颈，更在全线治疗及不同KIT突变分型中展现出深度且持久的抗肿瘤活性。
广谱覆盖 primary 与继发突变：Velzatinib的作用机制优势
Velzatinib（研发代号IDRX-42）是一款专为克服TKI耐药而设计的新一代KIT抑制剂。与传统TKI作用靶点较为局限不同，Velzatinib具备极强的广谱抑瘤活性，不仅能高效阻断KIT外显子9和11的原发性突变，还能全面覆盖导致TKI耐药的外显子13、14、17和18继发突变。这种全突变覆盖能力，使其能够精准应对GIST肿瘤内部高度复杂的基因异质性，从源头抑制肿瘤细胞的增殖与进化。
全线数据亮眼：从一线初治到四线及以上后线获益深度解析
StrateGIST-1临床试验评估了Velzatinib在不同治疗线别中的安全性和有效性。结果表明，Velzatinib在早期线别中展现出惊人的肿瘤缩小能力，而在重度经治的后线患者中，亦能维持长期的病情控制。
一线及二线治疗：高缓解率与长无进展生存期
在一线治疗 cohorts（n=23）中，Velzatinib的未证实客观缓解率（uORR）高达65%，其中包括1例完全缓解（CR, 4%）和14例部分缓解（PR, 61%）。疾病控制率（DCR）达到95%（30%患者病情稳定），且100%的患者均观察到不同程度的肿瘤体积缩小。
在二线治疗 cohorts（n=48，均经历伊马替尼治疗失败）中，Velzatinib实现了40%的uORR（包含2例CR和17例PR），另有50%的患者达到病情稳定（SD），中位无进展生存期（mPFS）长达13.7个月。
三线及四线以上治疗：破局重度耐药僵局
在三线治疗患者中（n=26），总体ORR为27%，中位PFS为9.2个月。其中，未接受过Bezuclastinib治疗的患者（n=22），ORR提升至32%，中位PFS延长至11.1个月。
在四线及以上患者中（n=140），总体ORR为24%，中位PFS为5.6个月。而对于未接受过瑞普替尼（擎乐, Ripretinib）、Bezuclastinib等新型TKI治疗的后线患者（n=39），ORR更是高达44%，中位PFS延长至11.0个月，中位缓解持续时间（DOR）达到18.5个月。
| 治疗线别 | 患者人群特征 | 客观缓解率(ORR/uORR) | 中位无进展生存期(mPFS) |
|---|---|---|---|
| 一线 (1L) | 初治患者 (n=23) | 65% (uORR) | 尚未成熟 (DCR 95%) |
| 二线 (2L) | 伊马替尼进展后 (n=48) | 40% (uORR) | 13.7个月 |
| 三线 (3L) | 未接Bezuclastinib (n=22) | 32% (ORR) | 11.1个月 |
| 四线及以上 (4L+) | 未接瑞普替尼等新型TKI (n=39) | 44% (ORR) | 11.0个月 |
| 四线及以上 (4L+) | 全人群 (n=140) | 24% (ORR) | 5.6个月 |
覆盖各类KIT突变亚型：外显子9与外显子17等均获显著缓解
通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测患者基线KIT突变状态，研究人员确认了Velzatinib对不同突变分型的疗效：
- KIT外显子9突变：ORR高达44%（n=43）。在300mg推荐剂量下，仅携带外显子9突变的患者中位PFS尚未达到。
- KIT外显子17突变：ORR为23%（n=87）。对于同时携带外显子11和17突变的患者，中位PFS为7.36个月。
- KIT外显子11突变：ORR为19%（n=119）。单外显子11突变患者中位PFS为7.33个月。
- KIT外显子13/14突变：外显子14突变ORR为20%，外显子13突变ORR为17%。外显子11合并外显子13突变患者的中位PFS为5.45个月。
ctDNA分子清除率突破75%：精准预测患者生存预后
液体活检分析揭示了Velzatinib强效的基因清除能力。在治疗过程中，超过75%的患者实现了ctDNA突变基因的高效清除（突变等位基因频率从基线下降超过99%）。其中，外显子17突变清除率达81.6%，外显子9突变清除率达80.4%，外显子14突变清除率达80.0%，外显子13突变清除率达79.7%，外显子11突变清除率达66.7%。
此外，基线ctDNA状态展示出极高的预后价值。基线未检测到KIT/PDGFRA ctDNA突变的患者（占比约20%），其中位PFS长达16.6个月，而可检测到突变者的中位PFS为7.3个月。基线ctDNA阴性患者的疾病进展风险降低了61%（HR=0.39, P<0.001）。ctDNA分子缓解有望成为评估晚期GIST靶向治疗获益的关键临床标志物。
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Velzatinib在StrateGIST-1研究中展现出的高缓解率、广谱突变覆盖力以及优异的无进展生存期，为面临TKI耐药僵局的晚期GIST患者带来了极具确定性的希望。目前该药正在全球范围内展开进一步的临床验证。
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【参考文献】
1. Heinrich MC, Serrano C, George S, et al. Efficacy of velzatinib (IDRX-42) in patients with advanced/metastatic GIST by line of therapy and circulating tumor DNA response in the phase 1/1b StrateGIST 1 trial. J Clin Oncol. 2026;44(16 suppl):11520. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.11520.
2. Jones RL, Somaiah N, Bauer S, et al. Velzatinib (IDRX-42) as 1L or 2L therapy for advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs) by KIT mutation status: a subset analysis of the phase 1/1b StrateGIST 1 study. J Clin Oncol. 2026;44(16 suppl):11501. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.11501.
