85%的结直肠癌患者属于微卫星稳定（MSS）型，面对PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂时往往“疗效甚微”，耐药问题究竟该如何破局？顶刊《Gut》发表的最新重磅研究揭示了其中的核心奥秘：PTEN蛋白缺失通过驱动NRF2过表达及自噬反应，导致抗原呈递关键分子MHC-I降解，从而引发免疫逃逸。更令人振奋的是，研究团队提出靶向NRF2联合抗PD-1单抗的全新策略，成功逆转了这一耐药难题。
为什么绝大多数结直肠癌对免疫治疗“天然免疫”？
免疫检查点阻断（ICB）疗法在微卫星高度不稳定（MSI-H）型结直肠癌中展现出了极佳的抗癌疗效，然而这一群体仅占全部肠癌患者的15%左右。剩余高达85%的微卫星稳定（MSS）型肠癌，由于缺乏足够的免疫细胞浸润，临床上常被称为“冷肿瘤”。
MSS型结直肠癌在微环境中普遍表现出CD8⁺ T细胞数量匮乏、肿瘤突变负荷（TMB）较低以及抗原加工呈递能力存在严重缺陷。寻找能将“冷肿瘤”加热为“热肿瘤”的分子靶点，是突破当前结直肠癌免疫治疗瓶颈的重中之重。
PTEN缺失如何悄悄协助肿瘤细胞“隐身”？
作为经典的抑癌基因，PTEN在结直肠癌中的蛋白表达缺失率高达19%至36%，且在MSS亚型中尤为常见。顶尖临床研究发现，PTEN蛋白低表达的患者在接受PD-1抑制剂治疗后，疾病进展风险显著升高，整体生存期大幅缩短。
与传统认知不同的是，本次研究证实PTEN引发免疫逃逸并非依赖典型的PI3K-AKT信号通路，而是通过全新的“KEAP1-NRF2-自噬轴”发挥作用：
- KEAP1降解与NRF2过度激活：正常情况下，PTEN直接结合KEAP1防止其降解。当PTEN缺失时，KEAP1被大量清除，解除了对NRF2的抑制，导致NRF2异常积聚并过度激活。
- MHC-I降解致抗原呈递失效：过度活化的NRF2会转录上调NBR1等自噬受体及自噬相关基因（如ULK1、ATG5），通过“自噬-溶酶体”途径强行降解肿瘤细胞表面的MHC-I分子。
- 杀伤性T细胞“失明”：MHC-I是CD8⁺ T细胞识别肿瘤的“识别码”。一旦MHC-I缺失，杀伤性T细胞便无法识别肿瘤细胞，导致免疫细胞“失明”并产生抗药性。
PTEN缺失驱动MSS型结直肠癌免疫逃逸机制图解
MSS型结直肠癌不同免疫状态与临床特征对比
| 临床特征 / 肿瘤亚型 | MSI-H 型结直肠癌 | MSS 型（PTEN正常） | MSS 型（PTEN缺失） |
|---|---|---|---|
| 人群占比 | 约 15% | 约 55-65% | 约 20-30% |
| 免疫微环境类型 | “热肿瘤”（免疫富集） | “冷肿瘤”/ 免疫排斥 | “极冷肿瘤”（强烈免疫逃逸） |
| CD8⁺ T细胞浸润度 | 高浸润、杀伤力强 | 中度/低度浸润 | 严重缺乏、终末耗竭 |
| MHC-I 抗原呈递 | 正常/高表达 | 正常表达 | 异常降解、表达显著下调 |
| 单药 PD-1 抑制剂疗效 | 显著获益（客观看诊率高） | 疗效局限 | 几乎无效、极易耐药 |
| 推荐联合突破方向 | 常规免疫单药/联合疗法 | 化疗/靶向联合免疫 | NRF2抑制剂 + PD-1单抗联合治疗 |
靶向NRF2联合免疫治疗：逆转耐药的创新攻坚方案
研究团队探索了靶向NRF2的小分子抑制剂ML385的抗肿瘤效果。实验证明，ML385能够有效阻断NRF2介导的异常自噬，使降解的MHC-I重新积聚并转运至细胞膜表面，成功重新“唤醒”了肿瘤细胞的抗原呈递功能。
在多种肠癌小鼠模型中，ML385与PD-1抑制剂联合使用展现出了强效的协同抗癌作用：
- 肿瘤显著缩减：联合治疗组的原位肿瘤及转移灶负荷均大幅减轻，肿瘤生长受到强力抑制。
- 免疫微环境重塑：肿瘤组织内CD8⁺ T细胞浸润量成倍增加，并且γ-干扰素（IFN-γ）及穿孔素/颗粒酶B（GZMB）等细胞毒性分子的释放能力显著增强。
- 协同诱导铁死亡：NRF2过表达原本会提升抗氧化基因（如GPX4）使肿瘤抵抗铁死亡；而ML385联合铁死亡诱导剂erastin或Imidazole ketone erastin，能大幅促进活性氧积聚与脂质过氧化，诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
NRF2抑制剂联合PD-1抗体在动物模型中的协同治疗效果
MSS型肠癌患者的居家护理与前沿用药获取指南
对于面临免疫耐药、病情进展的MSS型结直肠癌患者及家属，在积极配合医生寻找合适治疗方案的同时，良好的日常居家护理与营养管理至关重要：
- 膳食与营养支持：消化道肿瘤患者常伴有营养不良与肠道菌群失调。建议采取高蛋白、易消化、高纤维的均衡饮食，必要时补充肠内营养剂，维持机体免疫底色。
- 副作用监测管理：在接受靶向治疗或免疫联合治疗期间，需密切关注消化道反应（如腹泻、皮疹、疲劳等），发现异常应及时与主治医师沟通并给予干预。
- 积极关注临床试验与前沿药物：针对MSS型结直肠癌的联合靶向治疗与新型免疫方案正在快速迭代。患者可关注国内外最新的临床研究与前沿创新药动态。
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【参考文献】
Cai R, Zhan W, Lyu X, et al. PTEN deficiency impairs MHC-I-mediated tumour immunity via NRF2-dependent autophagy in microsatellite stable colorectal cancer. Gut. Published online May 22, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-338195
