胶质瘤复发后缺乏有效后续治疗方案，患者该何去何从？作为成人最常见的恶性脑肿瘤，弥漫性胶质瘤在接受手术切除、放射治疗及替莫唑胺等标准化疗后，几乎无可避免地走向复发。近年来，随着精准靶向医疗的发展，Delta样配体3（DLL3）作为一种全新的肿瘤相关靶点，在小细胞肺癌及神经内分泌肿瘤领域展现出惊人疗效。然而，对于极具时间与空间异质性的胶质瘤而言，初诊时检测到的DLL3靶点在复发后是否依然存在？患者能否依据初诊手术留存的旧组织样本选择最新的DLL3靶向临床试验？这些问题一直是困扰临床决策与患者家属的核心痛点。
什么是DLL3靶点？为什么它会成为胶质瘤的新突破口？
DLL3（Delta-like ligand 3）是一种Notch信号通路的抑制性配体。在正常的生理状态下，DLL3仅在胚胎发育早期短暂表达，参与轴向骨骼与神经系统的形成，而在成人的健康组织中几乎完全处于沉默状态。然而，在小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤以及脑胶质瘤等恶性肿瘤中，DLL3却会在肿瘤细胞表面高表达，这种高度的肿瘤特异性使其成为极具潜力的“精准打击”靶点。
目前，围绕DLL3靶点研发的前沿疗法呈现多元化爆发态势，包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞衔接器（TCE）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）以及放射免疫治疗等。其中，双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗（Tarlatamab）已获得美国FDA批准，用于治疗复发或难治性小细胞肺癌，临床试验数据显示其客观缓解率（ORR）高达40%，远超历史对照。而在胶质瘤领域，针对一线治疗后复发患者的全新TCE药物Obrixtamig全球临床试验（NCT05916313）也正在火热推进中。
图1：配对原发与复发胶质瘤患者DLL3表达研究概览
86%阳性率！DLL3在胶质瘤不同分子亚型中的表达图谱
为了明确胶质瘤患者中DLL3的真实表达率及其在复发过程中的动态变化，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的研究团队在权威期刊发表了迄今为止样本量最大的配对研究。研究共纳入198例配对的原发与复发胶质瘤样本，涵盖了2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类的三大核心亚型：IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤、IDH突变型星形细胞瘤以及IDH野生型胶质母细胞瘤。
表1：胶质瘤患者人口统计学及临床特征汇总
免疫组化（IHC）检测结果显示，绝大多数胶质瘤样本（86%，164/190）均能检测到DLL3蛋白表达。然而，不同分子亚型的表达强度存在显著差异：
- IDH突变型少突胶质细胞瘤：DLL3表达水平最高，100%阳性，其中94%呈现中/高表达（阳性细胞比例>10%），38%呈现高表达（阳性细胞比例>50%）。
- IDH突变型星形细胞瘤：表达水平次之，同样100%阳性，78.4%呈现中/高表达，24%呈现高表达。
- IDH野生型胶质母细胞瘤：表达水平相对较低且更具斑片状异质性，仅42%呈现中/高表达，5%呈现高表达，所有26例完全阴性的样本均来自该组。
| 胶质瘤分子亚型 | 整体DLL3阳性率 | 中/高表达占比（>10%） | 高表达占比（>50%） | 复发时表达保持或升高比例 |
|---|---|---|---|---|
| IDH突变型少突胶质细胞瘤（1p/19q共缺失） | 100% | 94.0% | 38.0% | 87.6% |
| IDH突变型星形细胞瘤 | 100% | 78.4% | 24.0% | 66.6% |
| IDH野生型胶质母细胞瘤 | 79.0% | 42.0% | 5.0% | 77.2% |
图2：不同分子亚型胶质瘤的DLL3表达免疫组化染色图
复发后靶点丢失率仅7.7%！旧组织筛查靶向治疗具备高度可行性
对于复发胶质瘤患者而言，进行二次脑部手术或穿刺活检具有极高风险与侵袭性。因此，临床试验通常依赖初诊时保留的存档组织切片来评估靶点。但这就带来了一个核心疑虑：经过放化疗后，肿瘤复发时靶点会不会已经“消失”了？
本研究给出了定心丸级别的关键结论：配对分析表明，77%的患者（70/91例）在肿瘤复发时，存活肿瘤组织中的DLL3表达保持同一等级或升高。
图3：胶质瘤中DLL3表达分布及配对原发/复发样本稳定性分析
在具体亚型稳定性方面：
- 少突胶质细胞瘤的稳定性最高，87.6%的患者复发时表达保持不变或升高；
- 胶质母细胞瘤次之，77.2%保持不变或升高；
- 星形细胞瘤保持率位居第三（66.6%）。
更令人振奋的是，全队列中仅有7.7%（7/91例）原本阳性的肿瘤在复发时转为阴性，且这7例全部为IDH野生型胶质母细胞瘤。在所有IDH突变型胶质瘤患者中，复发时DLL3靶点从未发生过完全丢失！甚至有9.9%的胶质母细胞瘤患者初诊时为阴性，复发时转为了阳性。
图4：各胶质瘤分子亚型在复发过程中的DLL3表达等级演变
寻找胶质瘤治疗的新黎明：从靶点表达阈值到临床转化
在既往的靶向治疗经验中，不同肿瘤与不同靶点的“阳性门槛”差异极大。例如，在乳腺癌中应用曲妥珠单抗（赫赛汀, Trastuzumab）或新型ADC药物德曲妥珠单抗（优赫得, Trastuzumab deruxtecan）、恩美曲妥珠单抗（赫赛莱, Trastuzumab emtansine）时，需要严格遵循HER2表达的评分标准；而在非小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂仅需PD-L1表达大于1%即可获益。在小细胞肺癌的DeLLphi研究中，塔拉妥单抗的疗效甚至不依赖于DLL3的表达高低。
由于双特异性T细胞衔接器（TCE）等免疫激活药物即使在极低的抗原密度下也能诱导强烈的细胞毒性，因此哪怕是低水平或斑片状表达DLL3的胶质瘤患者，依然有可能从DLL3靶向免疫治疗中受益。这一研究结果有力地支持了当前使用初诊存档组织筛选复发胶质瘤患者入组Obrixtamig等DLL3靶向临床试验的合理性。
胶质瘤患者的居家管理与前沿药物获取指南
随着以塔拉妥单抗和Obrixtamig为代表的DLL3靶向免疫药物逐步走入临床，患者与家属在关注治疗效果的同时，也需做好全病程的管理与应对：
- 不良反应预警与居家监测：双特异性T细胞衔接器（TCE）类药物常见的特有副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。患者居家期间如出现发热、寒战、头痛、意识模糊或语言障碍，应第一时间联系主治医师团队。
- 定期进行分子病理复核：明确肿瘤是否具备IDH突变及1p/19q共缺失状态，有助于准确预判DLL3的表达丰度，为后续精准用药争取宝贵时间。
- 关注全球前沿药物可及性：由于部分靶向新药在海外获批或处于早期临床阶段，国内患者常面临“无药可用”或“信息不对称”的困境。
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【参考文献】
Luning R, Maas SLN, French PJ, Hoogstrate Y, van Hijfte L, Head R, de Heer I, van den Bosch TPP, Woehrer A, van den Bent MJ, Geurts M. Delta-like ligand 3 expression in isocitrate dehydrogenase-mutant and isocitrate dehydrogenase-wildtype glioma is largely retained at recurrence, supporting its potential as a therapeutic target. Neurooncol Adv. 2026 Mar 17;8(1):vdag027. doi: 10.1093/noajnl/vdag027. PMID: 41890363; PMCID: PMC13014167.
