复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者在一线治疗中遭遇耐药、缓解率偏低该怎么办？作为目前晚期头颈部鳞癌的标准一线方案，PD-1抑制剂单药治疗的客观缓解率（ORR）通常仅在19%左右，大量患者因肿瘤微环境的免疫抑制而无法获得持久获益。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项随机Ⅱ期临床研究（NCT05172258）公布了重磅结果：口服泛AKT抑制剂伊帕他塞（Ipatasertib）联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab），成功打破了这一治疗瓶颈，将一线客观缓解率一举提升至41%，且完全缓解率高达26%。
靶向Treg免疫抑制：打破头颈部鳞癌免疫耐药的新机制
头颈部鳞癌的肿瘤微环境（TME）极为复杂，充斥着大量的调节性T细胞（Tregs）和骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs），这是导致免疫检查点抑制剂发生原发性或继发性耐药的关键因素。既往免疫机制研究揭示了一个令人棘手的现象：使用抗PD-1抗体时，有时会反常地通过激活AKT信号通路来促进Tregs的增殖与活化，反而削弱了免疫细胞攻击肿瘤的能力。
而伊帕他塞是一种高选择性的口服小分子泛AKT抑制剂，能够精准阻断AKT通路的三个异构体。将伊帕他塞与帕博利珠单抗联合使用，可以通过选择性抑制Tregs的增殖并减少MDSCs的肿瘤浸润，解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，同时增强效应T细胞对癌细胞的杀伤活性。这一双重机制为提升免疫治疗响应率提供了强有力的理论支撑。
临床试验设计与患者基线特征
该研究是一项多中心随机Ⅱ期临床试验，共纳入52例既往未接受过系统性治疗的复发或转移性头颈部鳞癌患者。入组条件要求患者的PD-L1阳性复合得分（CPS）≥1。患者按1:1随机分为两组：
- 联合治疗组（27例）：口服伊帕他塞 400 mg，每日1次（第1-14天），联合帕博利珠单抗 200 mg 静脉注射（第1天），每21天为一个周期。
- 单药对照组（25例，实际治疗24例）：仅接受帕博利珠单抗单药治疗（200 mg，每3周1次）。
入组患者的平均年龄为67岁，男性占比77%。肿瘤原发部位涵盖口腔（46%）、口咽（38%）和喉部（15%）。其中60%的患者PD-L1 CPS评分≥20，两组组间基线特征保持均衡。
疗效数据对比：缓解率与生存期全面超越单药
截至2026年5月的最新随访数据，联合治疗组在各项核心疗效指标上均展现出显著优势。特别是在完全缓解（CR）率方面，随着随访时间延长，联合组多名部分缓解患者转化为完全缓解，最终CR率高达26%。
| 疗效指标 | 伊帕他塞 + 帕博利珠单抗（n=27） | 帕博利珠单抗单药（n=24） |
|---|---|---|
| 客观缓解率（ORR） | 41%（11/27） | 17%（4/24） |
| 完全缓解率（CR） | 26%（7/27） | 4.2%（1/24） |
| 疾病控制率（DCR） | 70% | 42% |
| 中位无进展生存期（PFS） | 8.1个月 | 6.2个月 |
| 6个月PFS率 | 62.7% | 52.3% |
研究表明，无论患者的PD-L1表达水平高低（CPS 1-19 或 CPS≥20），亦或是p16状态（阳性或阴性），均能从伊帕他塞与帕博利珠单抗的联合方案中观察到持久的肿瘤缩小响应。
安全性与耐受性：常见副作用与居家管理
在总体安全性方面，伊帕他塞联合帕博利珠单抗表现出可控且可接受的安全特征，两组均未发生4级或5级严重治疗相关不良反应（TRAE）。
联合治疗组发生率≥10%的常见不良反应包括：腹泻（70.4%）、疲劳（44.4%）和恶心（40.7%）。值得注意的是，尽管腹泻发生率较高，但绝大多数为1-2级轻中度，仅有1例患者发生了3级腹泻，且大多数患者通过常规止泻药物（如洛哌丁胺）及饮食调整即可有效缓解，无需使用激素治疗。共有4例患者因腹泻调整了伊帕他塞的剂量。
前沿抗癌药物可及性与患者指引
目前，帕博利珠单抗已在全球多个国家获批用于头颈部鳞癌的一线治疗，而伊帕他塞作为一种前沿靶向药物，尚处于临床试验研究阶段。对于面临一线治疗选择或寻求克服免疫耐药的患者而言，及时获取全球最新的药品资讯与临床研究通道至关重要。
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【参考文献】
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2. Harrington KJ, Burtness B, Greil R, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: updated results of the phase III KEYNOTE-048 study. J Clin Oncol. 2023;41(4):790-802.
