刚确诊晚期结直肠癌，基因检测到底该做血液“液体活检”，还是做传统的组织切片测序？这是很多患者和家属面临的首要抉择。基因检测是精准治疗的“罗盘”，但选错检测方式可能导致漏诊，甚至错失最佳治疗时机。事实上，液体活检（血液ctDNA）与传统的组织新一代测序（NGS）绝不是二选一的对立关系，而是攻克晚期结直肠癌的“黄金搭档”。
确诊之初：为什么不能“二选一”？双检协同的必要性
许多患者认为，既然抽血就能检测基因，为什么还要大费周折去做肿瘤组织切片检测？答案在于，这两种方法提供的是互补的肿瘤生物学视角。组织基因检测（Tissue NGS）能够精准捕获特定活检部位的微环境特征，而血液液体活检（ctDNA）则更能反映在全身血液中释放DNA最活跃的主导转移灶克隆。
在临床实践中，经常会出现令人惋惜的“检测死循环”：患者确诊晚期后，医生加急订购了组织NGS，但由于需要立即启动化疗，在检测结果出来前就进行了系统治疗。化疗起效后，肿瘤组织发生坏死，原有的组织检测回报为“样本不足”或“检测失败”。此时若再抽血做液体活检，由于肿瘤在治疗下处于缓解期、释放到血液中的ctDNA极少，血液检测同样一无所获。最终，患者不得不等待疾病进展后才能重新穿刺，白白浪费了关键的时间窗口。
因此，在未启动性治疗前，同时进行组织NGS和血液液体活检是最稳妥的选择。研究表明，液体活检的准确性高度依赖于肿瘤释放量。血液中ctDNA丰度极低时，两者的检测一致性会断崖式下跌，极易导致漏诊：
| 基因变异匹配情况 | 血液ctDNA丰度中位数 | 统计学差异（P值） |
|---|---|---|
| 完全一致 | 10.45% | < 0.001 |
| 不一致 | 0.3% |
哪些转移部位是液体活检的“假阴性盲区”？
很多患者家属会疑惑，为什么患者体内的肿瘤已经发生了转移，血液液体活检依然呈现“阴性”？这是因为，并非所有转移灶都会向血液中释放同等数量的DNA。
临床研究显示，不同的转移部位对液体活检的敏感度有极大影响。特别是单纯肺转移的患者，其ctDNA检测的阴性率非常高。此外，腹膜转移和软组织侵犯也同样与低ctDNA释放度密切相关。在一项对184例结直肠癌术后复发患者的队列研究中，有31%在影像学上已经明确证实复发的患者，其血液ctDNA检测居然仍是阴性，而这些患者多数为单纯肺转移。
相反，对于肝转移患者，ctDNA的敏感度则非常高。例如，在肝转移灶切除及序贯治疗期间，ctDNA的阳性或阴性变化能够非常灵敏地追踪到肝脏的复发情况。但如果随后出现1厘米左右的肺部单发转移，血液检测很可能依然是阴性。因此，当面对单纯肺转移或腹膜转移的患者时，千万不要因为一次阴性的液体活检结果而掉以轻心，这仅仅是因为肿瘤“释放量低”，而非疾病不存在。
避免误区：液体活检评估MSI和TMB的潜在陷阱
免疫治疗在微卫星高度不稳定（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB-H）的结直肠癌中疗效显著，但通过血液液体活检评估这两个指标时必须格外谨慎。
首先，血液检测到的TMB往往比组织检测偏高。一些经过长期化疗或靶向治疗的晚期患者，其体内肿瘤在药物选择性压力下发生了亚克隆进化，导致血液TMB异常升高（例如达到30 Muts/Mb以上）。然而，此时若重新对组织进行活检，其真实TMB可能仅为5 Muts/Mb左右。这类血液TMB虚高的患者，直接使用免疫治疗往往无法获益。
此外，液体活检也可能在微卫星稳定（MSS）患者中误报为“MSI-H”。临床中已有多起案例，患者因接受多轮放化疗或手术，血液检测提示为MSI-H，但最终组织病理学和组织NGS确证其为真实的MSS。因此，由血液液体活检发现的MSI-H或TMB-H，在启动免疫治疗前，务必通过组织病理或组织NGS进行“双重验证”。
不过，液体活检在检测HER2（ERBB2）扩增这一靶点时却展现出独特优势。部分直肠癌患者的原发灶HER2表达为0，但发生远处肝转移后，血液液体活检却能敏锐捕捉到高水平的ERBB2扩增。在后续切除的肝转移灶中，病理也证实了其HER2强阳性（3+）。液体活检成功帮助这类患者避免了无效的抗EGFR治疗，并为其指明了HER2靶向治疗的新方向。
拒绝盲目：什么时候需要重复做血液检测？
在实际就医中，血液液体活检存在被“过度复查”的趋势。例如，如果患者一开始就明确携带KRAS G12D突变，那么无论此后化疗进展多少次，盲目地重复进行ctDNA血液检测都是毫无意义的，因为KRAS突变作为驱动基因不会凭空消失，重复检测只会徒增患者的经济负担。
根据权威指南，只有在以下3种面临耐药且需要寻找新靶点、制定新方案的关键节点，才真正推荐重复进行液体活检：
- 接受抗EGFR靶向药（如西妥昔单抗（爱必妥, Cetuximab）、帕尼单抗（Vectibix））治疗出现耐药时；
- 接受HER2靶向药物治疗出现耐药时；
- 携带BRAF V600E突变的结直肠癌患者，在接受恩考芬尼（毕太维, Encorafenib）联合西妥昔单抗治疗出现耐药时。
抗EGFR耐药后，如何利用血液检测实现“二次挑战”？
在晚期结直肠癌中，针对RAS/BRAF野生型患者，抗EGFR靶向药是极其重要的武器。然而，耐药几乎不可避免。令人兴奋的是，耐药基因突变并不是永恒的。
科学研究发现，当停用抗EGFR靶向药并换用其他化疗后，血液中的RAS和EGFR耐药突变克隆会呈指数级衰减，其衰退半衰期约为4.3至4.4个月。这就意味着，在停药6到8个月后，那些曾经导致耐药的突变克隆可能已经从患者体内“洗脱”干净，肿瘤可能重新恢复对EGFR抑制剂的敏感性。这就是“再挑战”（Rechallenge）策略的医学依据。
在著名的Phase 2 PARERE临床研究中，针对既往抗EGFR治疗耐药、后经无靶向化疗洗脱、且通过血液检测证实无RAS/BRAF突变的患者，对比了先用帕尼单抗再挑战后接瑞戈非尼（拜万戈, Regorafenib）（A组），与反向治疗顺序（B组）的疗效：
| 疗效评估指标 | A组（帕尼单抗再挑战 → 瑞戈非尼） | B组（瑞戈非尼 → 帕尼单抗再挑战） | 统计学差异（P值） |
|---|---|---|---|
| 首次客观缓解率（First ORR） | 16% | 2% | 0.003 |
| 二次客观缓解率（Second ORR） | 18% | 0% | 0.013 |
| 首次疾病控制率（First DCR） | 61% | 36% | < 0.001 |
| 二次疾病控制率（Second DCR） | 62% | 38% | 0.003 |
| 首次无进展生存期（First PFS） | 4.2个月 | 2.4个月 | 0.103 |
| 二次无进展生存期（Second PFS） | 3.9个月 | 2.7个月 | 0.019 |
研究数据有力地证明，在液体活检的精准指导下，在合适的时间节点使用帕尼单抗进行再挑战，能够显著提升患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），为已经历多线治疗的患者赢取宝贵的生存时间。
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参考文献
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