乳腺癌患者在经历内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药后，后续的治疗选择往往面临困境。针对这类重度经治的轴突受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）转移性乳腺癌，临床上亟需创新疗法来打破耐药僵局。新型Aurora A激酶（AURKA）抑制剂阿利塞替（Alisertib）的出现，单药或联合氟维司群（芙仕得, Fulvestrant）为这类患者带来了新的生存曙光。
破解内分泌耐药：为什么靶向AURKA是关键？
极具侵袭性的肿瘤细胞之所以能对传统的内分泌治疗产生耐药，往往与细胞内部信号通路的异常激活密切相关。Aurora A激酶（AURKA）在细胞的有丝分裂周期中扮演着不可或缺的角色，它负责调节纺锤体的组装、中心体功能、染色体对齐以及有丝分裂的启动。
除了参与细胞分裂，科学研究发现，激活的AURKA还会诱导“上皮-间质转化”（EMT）重编程，这正是导致ER+乳腺癌对内分泌治疗产生耐药性的关键机制之一。在多种肿瘤（包括ER+/HER2-乳腺癌）中，AURKA的基因扩增或过度表达往往预示着患者的预后较差。而阿利塞替作为一种高选择性、可逆的ATP竞争性AURKA抑制剂，能够有效干扰纺锤体形成，诱导有丝分裂缺陷，从而直接导致肿瘤细胞死亡。早期异种移植模型及临床前研究均证实了其强大的抗肿瘤活性。
最新临床数据：重度经治患者获益率最高达78%
为了明确阿利塞替在晚期乳腺癌中的治疗地位，近期开展的三项临床研究对其进行了综合评估。这三项研究包括：一项阿利塞替联合氟维司群的1期研究、一项阿利塞替单药治疗的2期研究，以及一项阿利塞替联合或不联合氟维司群的2期研究（TBCRC 041）。
在这三项研究中，共纳入了126名已发生转移且接受过重度前期治疗的晚期乳腺癌患者。所有患者此前均接受过内分泌治疗和化疗，且TBCRC 041研究中的所有患者此前都曾接受过CDK4/6抑制剂的治疗。具体临床数据如下表所示：
| 评估指标 | 临床研究数据表现 |
|---|---|
| 入组患者总数 | 126例（均包含脑转移/多器官转移等重度经治患者） |
| 客观缓解率（ORR） | 约 20%（肿瘤出现明显缩小） |
| 6个月临床获益率（CBR） | 29% 至 78%（联合方案表现出更佳的疾病控制能力） |
| 常见3/4级不良事件（AE） | 中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血及疲劳 |
数据表明，即使在CDK4/6抑制剂耐药后，阿利塞替单药或联合氟维司群依然展现出了明确的抗肿瘤活性，最高达78%的临床获益率证实了其作为后续治疗方案的巨大潜力。
不良反应管理：居家如何应对骨髓抑制与疲劳？
尽管阿利塞替疗效显著，但其带来的血液学毒性等副作用同样不容忽视。在治疗期间，患者和家属需做好以下居家管理工作：
一、预防和应对中性粒细胞及白细胞减少：这是最常见的3/4级副反应。患者在用药期间需定期监测血常规（如每周一次）。居家期间应避免前往人群密集场所，预防感冒与感染；饮食上需保证食物彻底煮熟，避免食用生冷或未洗净的果蔬。
二、贫血与疲劳的管理：血液学毒性可能导致贫血，从而加重患者的疲劳感。建议患者保证充足的睡眠，在体力允许的情况下进行适度的散步等轻度运动。饮食中可适当增加富含铁质和优质蛋白质的食物，如瘦肉、鱼类及深色蔬菜。
药物可及性：患者如何获取前沿抗癌新药？
目前，阿利塞替在全球范围内仍处于活跃的临床开发阶段，尚未在中国大陆正式获批上市。正在进行中的2期ALISCA-Breast1研究（NCT06369285）正在积极探索阿利塞替联合标准内分泌治疗在晚期乳腺癌患者中的最佳剂量。这意味着，国内绝大多数面临耐药困境的乳腺癌患者，在常规诊疗渠道中尚无法直接获取该药。
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【参考文献】
1. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06369285 (ALISCA-Breast1 Study).
2. TBCRC 041 Trial Group: Evaluation of Alisertib alone or in combination with endocrine therapy in ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer.
