确诊超高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），必须切除整个膀胱吗？这是无数患者面临的艰难抉择。手术不仅意味着身体结构的重大改变，更伴随着极大的生活质量降级。然而，由于病情进展极快，单纯使用卡介苗（BCG）灌注往往面临极高的耐药和复发风险。在2026年美国泌尿外科协会（AUA）年会上公布的一项最新临床研究（NCT03504163）中，帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）联合BCG方案在治疗超高危T1期NMIBC患者中展现出了惊人的保膀胱效果，6个月临床完全缓解（cCR）率高达92%。
为什么超高危T1膀胱癌急需创新疗法？
高危NMIBC是一组异质性极强的疾病，而其中被定义为“超高危”（VHR T1）的亚群，其病理特征包括高恶性程度T1（HGT1）并伴有原位癌（CIS）等不良病理特征。这类肿瘤极易发生临床低估、具有向深层浸润的分子特征，甚至可能存在微转移，其临床进展风险极高。
虽然目前的权威诊疗指南（如NCCN和EAU）推荐对这类患者直接进行根治性膀胱切除术，但研究表明，约有50%至75%的患者接受手术属于“过度治疗”；而单纯采用BCG灌注，又会导致25%至50%的患者因“治疗不足”而发生疾病进展。这种治疗真空，使得探索全新的保膀胱方案迫在眉睫。
科学研究表明，PD-1/PD-L1信号通路的激活是膀胱癌对BCG产生耐药的重要机制之一，特别是在伴有CIS的HGT1肿瘤中。通过在BCG灌注的基础上联合帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂，能够有效增强T细胞免疫反应，突破治疗瓶颈。
完全缓解率达92%：临床疗效数据解读
本项单臂、单中心、II期临床研究共纳入了37例初治、经组织学证实为超高危T1期尿路上皮癌并伴有CIS的成年患者。所有患者此前均被推荐接受即刻根治性膀胱切除术，但均拒绝手术。患者接受静脉注射帕博利珠单抗（每6周400 mg，最多9次），并在首次给药后3周开始联合卡介苗灌注（SWOG方案维持）。
在中位随访22个月时，该疗法展示出了卓越的临床抗肿瘤活性：
- 卓越的缓解率：在6个月时，34例患者实现了临床完全缓解（cCR），完全缓解率高达92%（95% CI, 79%-97%），远超预设的70%有效性阈值。
- 零进展转移：在随访期间，没有任何患者进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）或出现远处转移。
- 极高的保膀胱率：12个月的保膀胱无病生存（BI-DFS）率约为94%，中位BI-DFS尚未达到。仅有2例（5%）患者最终接受了膀胱全切手术（其中1例因非肿瘤原因的并发症手术）。
- 持久的无复发率：12个月无高别复发生存（HG-RFS）率约为88.5%。
安全性如何？副作用与同类研究多维度对比
任何强效治疗方案都伴随着副作用的管理。在本研究中，89%的患者出现了不同程度的治疗相关不良反应（TRAEs）。3级或以上的TRAEs发生率为32%，3级或以上的免疫相关不良反应（irAEs）发生率为21%。最常见的任意级别副作用包括疲劳（35%）、皮疹（32%）、icon瘙痒（27%）和甲状腺功能减退（22%）。最常见的3级或以上毒性为转氨酶升高（肝炎），共发生于5例患者中。
为了更客观地评估这一方案的安全性，我们可以将其与另外三项评估PD-1/PD-L1抑制剂联合卡介苗治疗高危NMIBC的全球大型III期临床研究（CREST、POTOMAC、ALBAN）进行对比。值得注意的是，这些大型研究招募的超高危（伴有CIS的HGT1）患者比例较低，因而本研究的治疗强度和患者群体风险度更高。
| 研究名称 | 评估药物方案 | 3级或以上治疗相关副反应 (TRAE) 发生率 | 3级或以上免疫相关副反应 (irAE) 发生率 |
|---|---|---|---|
| 本研究 (NCT03504163) | 帕博利珠单抗 + BCG | 32% | 21% |
| CREST研究 | Sasanlimab + BCG | 29% | 16% |
| POTOMAC研究 | 度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab） + BCG | 21% | 8% |
| ALBAN研究 | 阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab） + BCG | 23% | 9% |
虽然本方案的毒副反应发生率略高于其他大型三期临床研究，但这主要反映了该超高危患者人群由于病理复杂性所接受的更具侵略性和高强度的治疗流程。临床专家指出，相比于推荐的标准疗法——根治性膀胱切除术（其严重手术并发症发生率约为22%），该联合方案的毒性在可临床管理范围内，且保膀胱的获益极其显著。
患者居家管理与副作用应对指南
在使用帕博利珠单抗联合卡介苗治疗期间，患者及其家属需要做好全方位的居家监护，以确保治疗顺利进行，降低严重不良反应风险：
- 皮肤管理：出现皮疹和瘙痒时，应避免搔抓，使用温和无刺激的保湿霜。如果皮疹面积扩大或伴有发热，须立即联系医生，防止重症药疹。
- 监测肝肾功能：鉴于免疫性肝炎（转氨酶升高）是较常见的重要副反应，患者应遵医嘱定期复查肝功能。居家期间如出现皮肤或眼白发黄（黄疸）、极度疲劳、尿液变深等症状，应高度警惕。
- 关注呼吸道症状：免疫性肺炎是PD-1抑制剂需重点防范的严重副反应。患者若出现不明原因的干咳、气促、呼吸困难或胸痛，必须即刻就医进行肺部CT检查。
- 卡介苗灌注后护理：灌注后两小时内注意按要求变换体位；灌注后的排尿需用漂白水消毒后再冲马桶，注意个人卫生，多喝水以冲洗膀胱，减少尿路刺激症状。
前沿药物的可及性：中国患者如何获取？
目前，帕博利珠单抗（俗称K药）已在中国大陆获批多个适应症，并已在多地实现本地化供应，但其在膀胱癌保膀胱治疗领域的联合方案在部分地区仍属于超说明书用药（Off-label use）或处于临床试验阶段。此外，进口卡介苗（如TICE株）在全球范围内长期面临短缺，国内患者往往面临“药难买、方案难落地”的困境。
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【参考文献】
1. Pietzak E, Feld E, Frydenlund N, et al. A phase II study of intravenous pembrolizumab combined with intravesical bacillus Calmette-Guérin (BCG) for patients with BCG-naïve “very high-risk” T1 non-muscle invasive bladder cancer traditionally recommended for radical cystectomy. Presented at: 2026 American Urological Association Annual Meeting; May 15-18, 2026; Washington, DC. P2.
2. Apolo AB, Atiq S, Kydd AR, et al. Top advances of the year: bladder cancer. Cancer. 2025;131(16):e70020. doi:10.1002/cncr.70020
3. Shore ND, Powles TB, Bedke J, et al. Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial. Nat Med. 2025;31(8):2806-2814. doi:10.1038/s41591-025-03738-z
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5. Roupret M, Bertaut A, Pignot G, et al. LBA107 ALBAN: A phase III, randomized, open-label, international study of intravenous (iv) atezolizumab and intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vs BCG alone in BCG-naïve high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Ann Oncol. 2025;36(suppl 2):S1649-S1650. doi:10.1016/j.annonc.2025.09.126
