肝癌手术切除后就万事大吉了吗？对于肝细胞癌患者而言，术后5年内高达70%的复发率是一道难以逾越的坎。如何有效预防复发、延长生存期，是每个患者家庭最迫切的诉求。目前，临床上对于术后应该选择“主动监测”，还是积极采用“辅助免疫治疗”，依然存在较大争议。本文将为您深度拆解最新的国际重磅临床研究数据，帮您看懂前沿治疗方案的利与弊，做出最科学的治疗决策。
为什么肝癌术后复发率如此之高？
肝癌极易复发的原因，主要在于手术前可能已经存在肉眼不可见的微小播散灶（即微血管侵犯，MVI），或者肝脏本身存在多中心多阶段的多灶性癌变。历史上，诸如STORM研究探索了多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（多吉美, Sorafenib）作为术后辅助治疗的效果，但遗憾以失败告终。近年来，随着免疫检查点抑制剂的崛起，医学界开始尝试将免疫治疗或靶向联合免疫方案推向术后辅助阶段，以期消灭微小残留病灶。
IMbrave 050研究：T+A免疫联合方案能拯救高危复发患者吗？
IMbrave 050研究是针对合并高危复发因素的早期肝癌术后辅助治疗的大型III期临床研究。该研究对比了“T+A”方案，即阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab），与术后主动监测的疗效。
在第一次中期分析中，联合治疗组相比主动监测组显著降低了28%的复发风险（RFS HR=0.72），这在当时引起了医学界的极大轰动。然而，随着随访时间延长至3年，结果却发生了令人意想不到的逆转：两组的无复发生存期（RFS）曲线在后期发生了交叉，HR攀升至0.90，这意味着早期的复发获益未能持续。此外，更新的总生存期（OS）数据也未能显示出明显的生存获益。
图1：IMbrave 050研究随访3年的RFS生存曲线对比
不过，在亚组分析中科学家发现，肿瘤负荷超出“up-to-7”标准的极高危患者，采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗依然具有明显的RFS获益趋势（HR 0.84），而低负荷、低风险的患者则完全没有从中获益。这提示我们，只有最精准地筛选出极高危人群，联合辅助治疗才能发挥其应有的价值。
图2：IMbrave 050研究不同风险亚组获益对比
KEYNOTE-937研究：帕博利珠单抗单药辅助治疗是否可行？
既然联合方案面临挑战，那么单独使用免疫PD-1抑制剂效果如何？KEYNOTE-937研究对此进行了探索。该研究共纳入了959名经根治性手术切除或消融后达到完全缓解的肝癌患者，对比了帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）与安慰剂的疗效。
在第三次中期分析中，结果却给医学界浇了一盆冷水：帕博利珠单抗组的中位无复发生存期（RFS）为46.7个月，而安慰剂组为45.5个月，两组之间并无统计学显著差异。在总生存期（OS）方面，48个月的总生存率分别为79%和81%，同样没有拉开差距。这表明，在未行精准风险分层的前提下，广谱地对所有术后患者实施PD-1单药辅助治疗，并不能带来预期的抗复发效果。
图3：KEYNOTE-937研究的RFS生存曲线
图4：KEYNOTE-937研究的OS生存曲线
CARES009研究：新辅助加辅助的“三明治”模式带来新希望
既然术后“补救式”的辅助治疗举步维艰，那么将治疗时间提前到手术前，也就是“新辅助治疗”是否会更好？CARES009研究给出了肯定的答案。该研究针对初始可手术切除的CNLC Ib-IIIa期肝癌患者，采用“双艾组合”——即卡瑞利珠单抗（艾瑞卡, Camrelizumab）联合阿帕替尼（艾坦, Rivoceranib）进行术前2个周期的“新辅助”治疗，手术后再行1年的“双艾”辅助治疗。
研究结果非常振奋人心：新辅助加辅助的夹心治疗模式，将患者的无事件生存期（EFS）从19.4个月大幅延长到了42.1个月，风险降低了41%（HR=0.59）。更令人惊喜的是，术前使用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼后，有35.1%的患者达到了主要病理缓解（MPR），即切除的肿瘤中基本上没有活的癌细胞，而直接手术组的MPR仅为7.5%。这一“三明治”路径，为免疫治疗在早期肝癌中的应用开辟了全新的思路。
图5：CARES009研究中“双艾”方案的EFS曲线
图6：CARES009研究两组病理缓解率（MPR）对比
三大肝癌前沿临床研究数据深度对比
| 临床研究名称 | 干预方案（治疗药物） | 研究对象特征 | 主要终点疗效结果 |
|---|---|---|---|
| IMbrave 050 | 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 vs 主动监测 | 伴高危复发因素的早期肝癌患者 | 3年随访RFS HR=0.90，曲线交叉，极高危亚组RFS有获益趋势（HR 0.84） |
| KEYNOTE-937 | 帕博利珠单抗单药 vs 安慰剂 | 根治性手术或消融后完全缓解的患者 | 中位RFS 46.7个月 vs 45.5个月（无显著统计学差异）；OS无改善 |
| CARES009 | 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼 vs 直接手术 | 初始可手术切除的CNLC Ib-IIIa期患者 | 中位EFS 42.1个月 vs 19.4个月（HR=0.59）；MPR达到35.1% vs 7.5% |
免疫及靶向治疗期间的副作用居家管理指南
采用前沿治疗方案虽然能带来生存获益，但药物带来的副作用也不容忽视。居家期间，患者及家属需要重点关注并科学应对以下常见问题：
- 免疫相关不良反应（irAEs）：如在使用阿替利珠单抗或帕博利珠单抗期间，需警惕免疫性肺炎（表现为持续干咳、气促）、免疫性肝炎（表现为皮肤黄染、转氨酶升高）和甲状腺功能减退。若出现异常呼吸困难，应立即就医。
- 高血压与蛋白尿：在使用贝伐珠单抗或阿帕替尼等抗血管生成药物时，应每日早晚定时监测血压，限制食盐摄入。如血压持续高于140/90 mmHg，需在医生指导下合理使用降压药。同时，应定期复查尿常规，关注是否有尿蛋白。
- 手足皮肤反应：主要见于靶向药阿帕替尼。居家期间应避免手脚受压、摩擦，每天涂抹含有尿素或水杨酸的软膏保持皮肤湿润，穿宽松棉质鞋袜。
- 饮食与心理调节：饮食应以高蛋白、高维生素、易消化为主，避免生冷及粗糙食物。家属应多给予心理疏导，帮助患者克服对复发的恐惧，保持平稳心态对免疫系统恢复至关重要。
如何打破信息与药物时差？选择主动监测还是积极治疗？
综上所述，目前对于低复发风险的肝癌术后患者，国际主流指南依然推荐“主动监测、早诊早治”，以避免过度治疗带来的经济与身体负担。但对于具有极高危复发因素（如超“up-to-7”标准、MVI阳性）或病期偏晚的患者，“新辅助+辅助”的夹心疗法或精准的联合辅助治疗，正在成为改写命运的新选择。
然而，对于国内许多肝癌患者而言，面临着巨大的现实痛点：如何准确判断自己是否属于“极高危复发”人群？一些最新的联合治疗方案（如某些新辅助/辅助方案）尚未在国内完全获批该适应症，或面临医保不予报销的高昂自费压力，患者难以一时间获取最前沿的精准诊疗方案。
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【参考文献】
1. Hack S P, et al. IMbrave 050: Phase III study of adjuvant atezolizumab plus bevacizumab in hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2024.
2. Qin S, et al. CARES-310 and CARES009: Camrelizumab plus rivoceranib in the treatment of hepatocellular carcinoma. Lancet Oncology, 2024.
3. El-Khoueiry A B, et al. KEYNOTE-937: Phase III study of adjuvant pembrolizumab versus placebo in patients with hepatocellular carcinoma. AACR Annual Meeting, 2024.
